Nat Commun：关键蛋白影响亨廷顿舞蹈症的发生
来源：本站原创 2021-03-08 00:47
1993年，科学家发现单个突变基因HTT导致了亨廷顿舞蹈病的发生，因此人们对该疾病的快速治愈寄予厚望。但是今天，仍然没有得到批准的治疗方法。
2021年3月8日讯/生物谷BIOON/---1993年，科学家发现单个突变基因HTT导致了亨廷顿舞蹈病的发生，因此人们对该疾病的快速治愈寄予厚望。但是今天，仍然没有得到批准的治疗方法。
Scripps的神经科学家Srinivasa Subramaniam博士说，困难之一是对突变的亨廷顿蛋白如何引发脑细胞死亡的了解有限。 Subramaniam的研究小组在周五《Nature Communications》杂志上发表的一项新研究中表明，突变的亨廷顿蛋白会减慢脑细胞核糖体的工作效率。
（图片来源：Www.pixabay.com）
Subramaniam说：“核糖体必须不断移动以构建蛋白质，但是在亨廷顿氏病中，核糖体的效率会变慢。” “差异可能慢两，三，四倍。这就是所有差异。”细胞每个都包含数百万个核糖体，它们一起旋转并利用遗传信息组装氨基酸并制造蛋白质。 Subramaniam说，它们的活动受损最终会破坏该细胞。他说：“不产生蛋白质，则细胞不可能存活。”
Subramaniam说，基因翻译跟踪技术的最新发展使该团队的发现成为可能。结果提示了一种新的治疗方法，并且对核糖体失速似乎起一定作用的多种神经退行性疾病有影响。
在美国，亨廷顿氏病影响每10万人中约10人。这是由于三个DNA构件（CAG）的基因重复次数过多而引起的。字母CAG代表了胞嘧啶，腺嘌呤和鸟嘌呤的缩写。HTT基因中40个以上的这些重复序列会导致脑退行性疾病，最终致死。重复次数越多，症状就越早出现，包括行为障碍，运动和平衡困难，虚弱以及说话和进食困难。
在他们的实验中，科学家使用了被设计为在HTT基因中具有三个不同程度的CAG重复序列的纹状体细胞。他们使用称为Ribo-Seq的技术评估了CAG重复序列的影响，另外还通过mRNA-seq的方法找到哪些基因处于活跃状态。
科学家发现，在亨廷顿氏细胞中，许多蛋白质的翻译速度减慢了。为了证实这一发现，他们阻止了细胞制造亨廷顿蛋白突变体的能力，并发现核糖体的运动速度和蛋白质合成的增加。他们还评估了亨廷顿蛋白突变体蛋白如何影响其他基因的翻译情况，并排除了另一个核糖体结合蛋白Fmrp可能引起减慢作用的可能性。
进一步的实验为突变亨廷顿蛋白如何干扰核糖体的工作提供了一些线索。他们发现它直接与核糖体蛋白和核糖体组装结合，不仅影响蛋白质合成的速度，而且还影响细胞内核糖体的密度。
Subramaniam说，仍然存在许多问题，但这一进展为帮助亨廷顿氏病患者提供了新的方向。 “核糖体可以在CAG重复之前停滞的想法是人们此前已经预料到的，我们则首次证明其确实存在。要弄清楚CAG重复序列如何使核糖体变慢，还需要做很多额外的工作，然后也许我们可以开发药物来抵消这一影响。”（生物谷 Bioon.com）
原始出处：Mehdi Eshraghi et al, Mutant Huntingtin stalls ribosomes and represses protein synthesis in a cellular model of Huntington disease, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-21637-y
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