Science：天然存在的戴尔福特菌及其分泌的哈尔满碱有潜力控制疟疾传播

在过去的一个世纪里，疟疾控制干预措施变化不大。杀虫剂仍然是预防疟疾的主要手段，但随着蚊子和疟原虫不断适应和产生抗药性，人们需要创新、新颖的方法。

在一项新的研究中，美国约翰斯-霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院分子微生物学与免疫学名誉教授Marcelo Jacobs-Lorena博士和他的同事们与葛兰素史克全球健康药物研发部门的研究人员合作，证实了一种天然存在的细菌及其分泌的一种化学物能抑制蚊子体内疟原虫的发育，这意味着蚊子无法将疟原虫传播给人类。这种方法具有明显的优势：它技术含量低，易于复制，而且不使用基因改造技术。这种方法还能与现有的有效控制策略完美配合。相关研究结果发表在2023年8月4日的Science期刊上，论文标题为“Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes”。

这个项目是如何启动的？

这项新的研究始于葛兰素史克公司在西班牙的实验室，那里的科学家们正在研究疟疾药物。为了测试这些药物，他们用一种称为恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的疟原虫定期感染蚊子。随着时间的推移，他们无法再感染这些蚊子。他们寻找可能的原因，发现在所有筛查的蚊子样本中都存在一种戴尔福特菌（Delftia tsuruhatensis）菌株（他们将该菌株命名为 Tres Cantos 1，简称TC1）。

初步测试表明如果这些蚊子携带 TC1，它们体内的蚊子发育就会受到影响。为了继续这项研究，他们联系了Jacobs-Lorena进行合作，然后他们把这种细菌寄给了Jacobs-Lorena。

究竟如何验证这一理论？

首先，这些作者把 TC1 细菌喂给他们的实验室中的蚊子，证实这种细菌抑制了蚊子体内的疟原虫发育。接着，论文第一作者、Jacobs-Lorena实验室高级助理研究员Wei Huang发现，如果培养这种细菌，然后用上清液（培养液中不包括细胞的液体）喂养蚊子，蚊子体内的疟原虫发育会受到抑制。这表明这种上清液中含有抑制剂，细菌通过分泌抑制剂来攻击疟原虫。

此时，葛兰素史克公司委托西班牙Fundación MEDINA对这种上清液进行分馏[将混合物分离成各个组分]以确定这种抑制剂，然后将每个馏分寄回给Jacobs-Lorena团队，该团队将每个馏分与受到疟原虫感染的血液混合喂食蚊子进行测试。通过这种方法，该团队确定了哪个馏分含有抑制剂。

通过戴尔福特菌体外培养的上清液的生物测定引导的分馏鉴定抑菌化合物。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf8141。

最终，Fundación MEDINA的科学家们确定这种具有抑制作用的化合物就是哈尔满碱（harmane）。原来，哈尔满碱可以很容易地从化工公司购买到。Jacobs-Lorena团队订购了这种化合物，并确认它对疟原虫有抑制作用。

随后，Wei有了一种不同的测试想法：他把哈尔满碱干燥在玻璃板上，让蚊子在玻璃板上静置一小时，然后给蚊子喂受到疟原虫感染的血液。他发现，静置在哈尔满碱上的蚊子体内的疟原虫发育受到严重影响，这意味着哈尔满碱可以穿透蚊子的角质层（蚊子腿部的外层），抑制疟原虫发育。

这些发现对疟疾控制措施有何益处？

Jacobs-Lorena认为必须正确看待问题。迄今为止，整整一个世纪的疟疾控制工作都是通过使用杀虫剂杀死蚊子来完成的。利用这种细菌把蚊子变成“非传播者”，是防治疟疾的一种新方法。他们的另一个重要发现是，一旦蚊子获得了这种细菌，它就会终生伴随蚊子。

如何在野外实施？

很多研究都是在野外使用糖诱饵---一种糖和蚊子引诱剂与杀虫剂混合而成的混合物---来杀死蚊子。这些作者提出的一个建议是不把糖饵与杀虫剂混合，而是将它与细菌混合，这样蚊子就能以它为食。这种方法的优点是，目前正在野外使用这种糖饵进行大量实验，因此这种技术已得到完善。在布基纳法索的初步实施实验取得了可喜的成果，证实了这种干预措施在疟疾控制方面的潜力。另一种可能性是将哈尔满碱喷洒在蚊帐或墙壁上。

使用这种细菌能有效减少疟疾死亡人数吗？

这篇论文中描述的建模研究表明如果将这种方法与分发用长效杀虫剂处理过的蚊帐和其他措施结合起来，可以进一步减少 15%的疟疾临床病例。换句话说，可以挽救更多的生命。

但有必要明确这一点：仅靠这种方法是无法消灭疟疾的。绝对需要使用多管齐下的方法，包括杀虫剂、疫苗和药物治疗。人们必须将所拥有的一切控制措施结合起来。

这些发现的现实意义

最让Jacobs-Lorena兴奋的是，采用新策略防治疟疾的现实日益逼近。要知道，非洲每分钟就有一名儿童死于疟疾。另外，这种细菌没有经过基因改造。

有实验室正在开发经过基因改造的蚊子，借助于基因驱动（gene drive），这些蚊子能杀死疟原虫，其中基因驱动是一种让抑制疟原虫的基因在蚊子群体中传播的方法。但是，在大自然中释放这些经过基因改造的蚊子在监管和当地居民接受程度方面是一个很大的障碍。

Jacobs-Lorena指出，戴尔福特菌是一种最初从蚊子身上分离出来的天然细菌，而且它们在自然界中广泛存在。这意味着，与其他使用经过基因改造的蚊子或细菌的方法相比，它可以在更短的时间内在野外进行测试。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：              

1. Wei Huang et al. Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes. Science, 2023, doi:10.1126/science.adf8141.

2. Malaria’s Latest Foe? Bacteria.
https://publichealth.jhu.edu/2023/bacteria-a-new-weapon-against-malaria