Commun Biol：一种蛋白或能统治所有蛋白：发现能治疗痴呆症的新型中枢靶点！

2021年9月17日 讯 /生物谷BIOON/ --痴呆症往往存在很多“面孔”，由于其发展和影响患者的方式非常多样，因此治疗起来也非常有挑战性；多个基因突变会导致家族性家族性额颞叶变性（FTLD，familial frontotemporal lobar degeneration），而在散发性FTLD中并不存在单一的基因突变。多种蛋白会在大脑的不同区域中聚集，从而会导致多种病理学和临床原型，FTLD的异质性或许是阻碍疾病修饰疗法发展的原因之一。近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis”的研究报告中，来自东京医科牙科大学等机构的科学家们通过研究利用计算机对大数据进行分析成功预测到，单一蛋白质或许是两种非常常见的痴呆症形式所诱发损伤的关键因素；文章中，研究人员揭示，名为HMGB1的蛋白或许是两种最常见的痴呆症原因：额颞叶变性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD)和阿尔兹海默病发病过程中的重要“选手”。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s42003-021-02475-6

FTLD是由多种基因突变所引起的，这意味着并没有一种疗法会适合所有患者；然而，FTLD和阿尔兹海默病之间有一些相似之处，这就促使研究人员开始探索是否这两种状况会以相同的方式来对大脑产生损伤。研究者Meihua Jin解释道，阿尔兹海默病病理血和FTLD经常会在患者死后的大脑中同时存在，由于这种重叠，我们就想去研究调查是否这两种疾病背后的分子机制具有一定的相似性。

为了做到这一点，研究人员利用一种名为分子网络分析的复杂技术，在经过遗传修饰模拟阿尔兹海默病和FTLD疾病的小鼠中，快速分析其机体中所表达的蛋白质以及蛋白质所表达的程度；他们在不同年龄段的小鼠机体中对这些蛋白质网络进行超级计算机分析来捕捉蛋白质的表达如何随时间变化的动态图片。结果让研究人员出乎意料，他们发现，两种疾病的核心蛋白-蛋白之间的相互作用网络高度相似，其共享着几乎50%的核心节点。

基于超级计算机的动态分子网络分析预测HMGB1-TLR4诱导信号或能作为两种主要神经退行性痴呆的重要靶点。

图片来源：Department of Neuropathology, TMDU

对这些核心蛋白节点进一步分析后，研究者预测，通过HMGB1的信号转导是阿尔兹海默病发病的关键因素，其在FTLD发病过程中扮演着关键角色，重要的是，这一研究结果得到了研究人员的证实，而且他们还发现，利用针对HMGB1的抗体来治疗FTLD小鼠或能改善其长期记忆、短期记忆以及空间记忆。研究者所采用的新方法成功预测并识别出HMGB1能作为一种关键靶点来治疗因FTLD所致痴呆症的患者，与疾病的遗传基础无关。

鉴于小鼠在采用抗HMGB1抗体治疗数月后能够恢复机体记忆，针对这种蛋白的疗法或许实际上能恢复FTLD患者的损伤；因为类似的分子改变也会出现在多种类型的痴呆症患者中，而基于这种抗体的疗法或能有效治疗很大一部分患者。综上，本文研究结果表明，基于研究人员的预测，他们对FTLD模型进行了治疗性干预，并且证实，通过中断核心分子HMGB1就能改善四个FTLD小鼠模型的疾病症状，同时还验证了新型数学方法预测动态分子网络的能力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jin, M., Jin, X., Homma, H. et al. Prediction and verification of the AD-FTLD common pathomechanism based on dynamic molecular network analysis. Commun Biol 4, 961 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02475-6