《自然·代谢》：二甲双胍又开新通路！斯坦福/哈佛团队首次证实，二甲双胍抑制食欲的机制竟与运动殊途同归

由斯坦福大学医学院Jonathan Z. Long[1]和哈佛医学院的Lydia Lynch[2]领衔的两个独立研究团队，在著名期刊《自然·代谢》背靠背发表两篇重要研究成果，共同揭示了二甲双胍抑制食欲的关键机制。

Long团队首次证实在二甲双胍的影响下，肠道上皮细胞会产生抑制食欲的N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe），并将其释放到血液循环中[1]。值得注意的是，早在2022年Long团队就发现，人在剧烈运动的情况下，会产生Lac-Phe并抑制食欲[3]。

论文首页截图

Lynch团队分析了七项观察性/干预性研究发现，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者血液中Lac-Phe水平显著升高[2]。更重要的是，无论是糖尿病患者还是健康受试者，在二甲双胍急性用药或餐后，他们体内的Lac-Phe水平都会升高[2]。

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以上两个研究说明，二甲双胍抑制食欲的机制与运动其实殊途同归。

作为一个老牌降糖药，二甲双胍抑制食欲并导致体重下降的特点，已为众人所熟知。然而，二甲双胍抑制食欲的分子机制，目前仍存在诸多争议。

Lac-Phe是近年来被发现的一种代谢产物，血浆中的Lac-Phe水平会在运动后增加。大约两年前，由Long领衔的研究团队发现，人在剧烈运动的情况下产生的Lac-Phe，会抑制食欲[3]。

Lac-Phe的这种作用效果，引起了很多研究团队的关注，斯坦福大学的Long团队和哈佛医学院的Lydia Lynch团队就是其中的两个。

Long团队首先基于人体血液样本和小鼠实验，初步证实服用二甲双胍会增加人类和小鼠的血浆Lac-Phe水平。

人和小鼠血浆中的Lac-Phe水平受二甲双胍的影响

在2022年的研究中，Long团队就发现，运动会促进肌肉产生乳酸，增加外周循环中乳酸水平，促进蛋白激酶CNDP2将乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe[3]。

然而，服用二甲双胍并不能增加血液中乳酸的水平，因此二甲双胍促进Lac-Phe合成的乳酸来源与运动不同。后续研究发现，原来二甲双胍通过驱动肠道上皮细胞的糖酵解，增加乳酸的产生，进而促进Lac-Phe的合成。

运动和二甲双胍增加乳酸的方式不同

在研究的最后，Long团队基于不同的CNDP2敲除小鼠模型（CNDP2-KO），发现二甲双胍诱导的血液Lac-Phe主要来自于肠道上皮细胞。

需要注意的是，CNDP2-KO小鼠的食物摄入量和体重不再受二甲双胍的影响，不过二甲双胍仍能调控CNDP2-KO小鼠的血糖水平。这也意味着，二甲双胍抑制食欲的机制独立于降糖机制。

此外，Long团队还发现，二甲双胍诱导的Lac-Phe对食欲的影响，也独立于之前已经发现的GDF15-GFRAL信号通路[4]。

敲除CNDP2，二甲双胍抑制食欲/减重的效果消失

哈佛医学院Lydia Lynch团队的研究则完全围绕人体数据展开。

基于七项观察性/干预性临床研究，他们发现单剂量的二甲双胍就会增加血液中Lac-Phe的水平。而且他们的研究结果清楚地证明，Lac-Phe的增加与二甲双胍治疗而非糖尿病状态有关。

更重要的是，他们还证明，无论是健康人还是糖尿病患者，Lac-Phe都会随着二甲双胍治疗而增加。

机制示意图

总的来说，Jonathan Z. Long和Lydia Lynch团队的两项独立研究成果，共同证实二甲双胍通过增加血液中Lac-Phe的水平，进而抑制食欲，控制体重。这两项研究成果也让我们对二甲双胍抑制食欲的机制有了新的认知。

不过，需要指出的是，Lac-Phe究竟是如何调节食物的摄入量的，目前仍未可知。未来，Lac-Phe下游信号通路的破解，或有望催生新型抗肥胖药物。

参考文献：

[1].Xiao, S., Li, V.L., Lyu, X. et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-00999-9

[2].Scott, B., Day, E.A., O’Brien, K.L. et al. Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nat Metab. 2024. doi:10.1038/s42255-024-01018-7

[3].Li VL, He Y, Contrepois K, et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022;606(7915):785-790. doi:10.1038/s41586-022-04828-5

[4].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;35(5):875-886.e5. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014