JCI：新研究揭示一种潜在致命性癫痫的发病机制

由巴塞罗那自治大学神经科学研究所（INc-UAB）领导的研究团队首次揭示了一种潜在致命性癫痫的发病机制，这种癫痫是线粒体疾病的症状之一。这项基于小鼠模型的发现挑战了传统观点——即此类疾病由全身性能量缺乏引起，转而揭示了特定脑回路中的精确功能障碍。该研究为治疗这种致命性癫痫开辟了新途径，其策略基于恢复丘脑底核神经元功能的正常化。

线粒体疾病是一组由线粒体（负责产生细胞能量的机器）缺陷引起的严重疾病，大约每4,300名新生儿中就有1名受影响。由于发病率低，它们被认为是罕见病，因此投入的研究资源很少。并非体内所有细胞都同样易受线粒体功能障碍的影响：能量需求较高的细胞往往退化得更快。作为消耗能量最多的器官之一，大脑是最早且受影响程度最严重的器官之一。在这方面，最常见且特别严重的症状之一是一种对常规治疗无反应的癫痫。

如今，一项发表在《临床研究杂志》上的新研究中，由巴塞罗那自治大学神经科学研究所领导的研究团队对这种癫痫进行了深入研究。通过使用Leigh综合征（一种最常见的线粒体疾病）的小鼠模型，研究人员能够探究特定的脑回路及其引起的神经改变。

由于癫痫发作涉及过度的神经激活，该团队重点关注抑制性神经元（即GABA能神经元，它们释放抑制性神经递质GABA），并假设这些神经元可能功能异常。科学家们怀疑问题可能源于大脑自然抑制控制的丧失。

该研究的第一作者、巴塞罗那自治大学神经科学研究所的研究员Laura Sánchez-Benito解释说："我们提出的假设是，连接大脑两个关键区域——外侧苍白球（GPe）和丘脑底核（STN）——的GABA能神经元的线粒体功能障碍，可能是导致该回路中观察到过度兴奋的原因。"

研究团队使用了两种不同的Leigh综合征小鼠模型来验证这一假设：KO模型（其全身线粒体功能受损，并重现了疾病的大部分症状）和cKO模型（其线粒体功能障碍仅影响GPe的GABA能神经元，从而可以分离这种局部缺陷的影响）。

通过使用先进的成像、电生理学和基因技术，研究团队发现GPe GABA能神经元对线粒体功能障碍特别敏感，这导致了它们的普遍退化。由于这些神经元负责控制STN的活动，失去它们会导致该核团变得过度活跃，从而在动物体内引发反复的癫痫发作。

相比之下，当研究团队恢复GPe的线粒体功能时，癫痫发作几乎消失。小鼠寿命延长，神经功能也显著改善。Sánchez-Benito解释道："我们惊讶地发现，仅损失一个抑制性神经元群体就足以通过网络扩散并引发癫痫发作。"

该研究的协调者、巴塞罗那自治大学神经科学研究所及细胞生物学、生理学和免疫学系的教授Albert Quintana肯定地说："我们的研究证明，并非整个大脑在推动癫痫发作，而是恢复这些特定神经元的功能就足以显著抑制这种致命形式的癫痫。此外，由于通过深部脑刺激使STN失活已经是一种正在使用的疗法，可以考虑将这种选择用于Leigh综合征患者。"

这项研究与阿利坎特神经科学研究所、瓦尔德希伯伦研究所及巴塞罗那自治大学生物化学与分子生物学系的研究人员合作完成，为目前癫痫发作尚无治疗选择的线粒体疾病患者开辟了新的前景。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Laura Sánchez-Benito et al, Dysfunctional LHX6 pallido-subthalamic projections mediate epileptic events in a mouse model of Leigh Syndrome, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/jci187571.

Mitochondrial epilepsy could originate in a specific group of brain neurons
https://www.uab.cat/web/newsroom/news-detail/mitochondrial-epilepsy-could-originate-in-a-specific-group-of-brain-neurons-1345830290613.html?detid=1345968646300