2024年1月Science期刊精华

2024年1月份即将结束，1月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：新研究揭示补体系统的持续激活会损害活动性长新冠患者体内的组织和血细胞

doi:10.1126/science.adg7942

大多数感染了 SARS-CoV-2冠状病毒的人在急性期过后都会康复。然而，相当一部分感染者会出现持续时间较长的症状，即长新冠（Long COVID），症状表现多种多样。长新冠的病因和发病机制尚不清楚，也没有诊断测试或针对性治疗方法。

在一项新的研究中，瑞士苏黎世大学免疫学教授、苏黎世大学医院免疫学系主任Onur Boyman领导的一个研究团队发现补体系统在长新冠中发挥着重要作用。相关研究结果发表在2014年1月19日的Science期刊上，论文标题为“Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid”。

长新冠的病理机制模型。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adg7942

这些作者对 113 名 COVID-19 患者进行了长达一年的急性 SARS-CoV-2 感染后随访，并将这些患者与 39 名健康对照者进行了比较。6个月后，40名患者患上了活动性长新冠。在急性感染期间和六个月后，对这些研究参与者血液中的 6500 多种蛋白进行了分析。

论文第一作者、Boyman团队博士后研究员Carlo Cervia-Hasler解释说，“通过分析长新冠中哪些蛋白发生了改变，证实了补体系统的过度活跃。活动性长新冠患者血液中的补体系统蛋白水平也升高，表明包括红细胞、血小板和血管在内的多种体细胞受损”。

2.Science：重大进展！给送减少cfDNA清除的启动剂，可将血液中的cfDNA数量提高60倍

doi:10.1126/science.adf2341

肿瘤会不断从垂死细胞中脱落 DNA，这些 DNA 会在患者血液中短暂循环，然后迅速被降解。许多公司已经开发出了能够检测出肿瘤 DNA 的血液检测方法，从而有可能帮助医生诊断、监测癌症或选择治疗方案。然而，在任何给定时间内循环的肿瘤DNA数量都极少，因此要开发出灵敏度足以捕捉到这种微小信号的检测方法一直是个挑战。

启动剂减少cfDNA的清除，提高液体活检的灵敏度。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adf2341

如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和布罗德研究所的研究人员想出了一种方法，通过暂时减缓血液中循环的肿瘤 DNA 的清除速度来显著增强这种信号。为此，他们开发出两种不同类型的可注射分子，他们称之为“启动剂（priming agents）”，可以暂时干扰机体从血液中清除循环肿瘤 DNA 的能力。在一项对小鼠的实验中，他们发现这些启动剂可以提高循环肿瘤DNA水平，使可检测到的早期肺转移灶的比例从不到10%跃升到75%以上。这种方法不仅可能更早地诊断癌症，而且还有望更灵敏地检测肿瘤突变以便指导治疗。它还可能有助于改善对癌症复发的检测。相关研究结果发表在2014年1月19日的Science期刊上，论文标题为“Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies”。

论文共同通讯作者、麻省理工学院健康科学与技术教授Sangeeta Bhatia说，“你可以在抽血前一小时给送其中的一种启动剂，这样就能看到以前看不到的东西。这意味着，我们应该能够让每一位出于任何目的进行液体活检的人提供更多的肿瘤DNA分子来进行研究。”

3.Science：解析出两种帕金森病相关蛋白结合在一起时的三维结构

doi:10.1126/science.adi9926

蛋白LRRK2和Rab29是两种与晚发性帕金森病有关的蛋白。LRRK2是一种蛋白激酶，它能在一种叫做磷酸化的过程中修饰其它蛋白。Rab29是Rab GTP酶家族的成员，它能调节细胞转运，并能调节LRRK2的活性。

目前还不清楚Rab29和LRRK2是如何协同作用导致帕金森病的。在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院的研究人员揭示了LRRK2和Rab29的复杂结构。他们确定了LRRK2与Rab29结合在一起时的结构，揭开了LRRK2调控背后的奥秘，并提出了对药物设计有意义的见解。相关研究结果发表在2023年12月22日的Science期刊上，论文标题为“Rab29-dependent asymmetrical activation of leucine-rich repeat kinase 2”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adi9926

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，65岁以上的老年人口中有1%～2%的人患有该病。众所周知，帕金森病与遗传有关，约15%的病例有家族史。虽然与该疾病相关的基因有很多，但 LRRK2 基因突变是最常见的原因之一。由于 LRRK2 体积庞大，对其进行结构研究非常麻烦。

4.Science：科学家揭示癌症免疫疗法诱发患者机体出现结肠炎背后的分子机制

doi:10.1126/science.adh8342

免疫检查点抑制剂能刺激机体的抗肿瘤免疫力，但同时也能有到称之为免疫相关不良事件（irAEs,immune-related adverse events）的毒性效应，结肠炎是一种常见且严重的免疫相关不良事件，其会引起治疗中断，由于研究人员在使用检查点抑制剂治疗的实验室小鼠机体中并未观察到强大的结肠炎反应，因此对于肠道免疫相关不良事件背后机制的理解往往受到了一定的阻碍。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Microbiota-dependent activation of CD4 + T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊机制，其或能导致基于免疫学的癌症疗法引起严重的胃肠道问题。同时研究人员还发现了一种既能发挥免疫疗法抗癌作用又不会产生不适副作用的新方法。

医学博士Gabriel Nunez说道，这是一个很好的例子，揭示了理解一种特殊机制如何帮助我们开发一种更加有益的替代性疗法，一旦我们识别出了诱发结肠炎的机制，我们就能开发出克服这一问题的方法，在保持机体抗肿瘤效应的同时还能预防结肠炎。如今，免疫疗法日渐成为一种治疗多种癌症类型的潜在疗法，但免疫检查点抑制剂也会引起严重的副作用，包括消化道的炎症—结肠炎。结肠炎会引起严重的肠道不适，一些患者还会因此而停止癌症疗法。

目前研究人员面临的问题是，当患者出现结肠炎时，实验室的小鼠却不会出现，因此他们就无法研究到底是什么原因引起了这种副作用；为了解决这一问题，研究人员通过研究开发了一种实验室小鼠模型，即通过将野生捕获小鼠机体的微生物群落注射到传统的小鼠模型中。在这种小鼠模型中，当给予用于肿瘤免疫治疗的抗体后小鼠的确会发生结肠炎，如今研究人员就能追溯这种机制来观察到底是什么原因诱发了这一反应；事实上，结肠炎的发生是因为肠道微生物群落的组成，其会导致免疫T细胞过度激活，同时抑制T细胞激活的调节性T细胞还会在肠道中被剔除，这或许会发生在免疫检查点抗体的一个特定结构域内。

随后研究人员移除了这一结构域，结果发现仍然能引起强烈的抗肿瘤反应但却并不会诱发机体结肠炎；Nunez表示，此前有研究数据表明，某些细菌的存在往往与机体对疗法的反应有关，但并没有证据表明微生物群落对于结肠炎的发生至关重要，这项研究中我们首次表明，微生物群落对于机体免疫检查点抑制所导致的结肠炎至关重要。为了跟进在小鼠机体中所观察到的结果，研究人员重新分析了此前报道的研究数据，这些数据来自于接受免疫检查点抗体所治疗的患者机体的细胞，这或许就增强了揭示调节性T细胞在诱导机体结肠炎方面的重要性，研究人员用来阻断结肠炎发生的抗体是由武田制药公司所生产的。

5.Science：移除ZAK-α 蛋白有望防止衰老和肥胖发展为脂肪肝等一系列代谢疾病

doi:10.1126/science.adf3208

随着年龄的增长和体重的增加，人体细胞会遭受应激。这种应激表现为一种称为 ROS（活性氧）的化合物的过度产生，从而对细胞产生不利影响。这种应激会增加患糖尿病的风险，并导致体内的“棕色”脂肪转化为“白色”脂肪，从而导致肥胖。此外，它还会增加肝脏中积累多余脂肪的可能性。值得注意的是，丹麦人口中有 25% 的人患有脂肪肝。在丹麦等西方国家，脂肪肝是导致后期肝功能衰竭和死亡的一个普遍原因。

在一项新的研究中，丹麦哥本哈根大学细胞与分子医学系的 Simon Bekker-Jensen 教授及其研究团队确定了引发这种负面进展的因素。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf3208

他解释说，“有一种名为 ZAK-α 的蛋白会向代谢系统的其他部分发出细胞遭受应激的信号。这会引发连锁反应，导致脂肪肝等疾病。”

Bekker-Jensen团队证实，通过移除ZAK-α蛋白，可以防止衰老和肥胖演变成代谢性疾病。这可以防止这种蛋白向代谢系统的其他部分“发出信号”。用小鼠和斑马鱼进行的实验显示，这一结果很有希望。

6.Science：B细胞中高效的抗体产生依赖于 tRNA肌苷摆动修饰

doi:10.1126/science.adi1763

mRNA中的三个连续的核苷酸形成密码子。另一种类型的RNA分子，即转移RNA (tRNA)，在它的一端识别mRNA中的特定密码子，并在它的另一端附着特定的氨基酸。根据mRNA中的密码子，tRNA携带的氨基酸连接在一起，形成了最终的蛋白。tRNA能翻译哪些密码子受到这些它们遭受的化学修饰的影响；一种称为“超级摆动（super-wobbler）”的特殊修饰，即肌苷（I34），在浆细胞中的出现率较高，其中浆细胞能产生高水平的抗体。

在一项新的研究中，Giguere博士发现，在翻译依赖 I34 的密码子时，产生抗体的细胞比不产生抗体的细胞更有效率。当观察小鼠的 B 细胞受体（本质上是膜结合抗体）时，Giguere 博士观察到，表达更多 I34 依赖性受体的 B细胞似乎更容易存活。相关研究结果发表在2024年1月12日的Science期刊上，论文标题为“Antibody production relies on the tRNA inosine wobble modification to meet biased codon demand”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adi9926

拉根研究所副所长兼科学主任、Giguere 博士的导师 Facundo D. Batista 教授说，“这让我很惊讶；人类抗体重链中最常用的密码子，在基因组中都没有相应的 tRNA 基因。我的整个职业生涯都在研究 B 细胞受体，但我从未考虑过这个角度。与我交谈过的每一位免疫学者都对此表达类似的看法。”

7.Science：新研究揭示GPCR信号中配体功效和效力的分子决定因素

doi:10.1126/science.adh1859

在一项新的研究中，来自美国圣犹大儿童研究医院、斯坦福大学、加拿大蒙特利尔大学、英国皇家研究理事会分子生物学实验室和剑桥大学的研究人员利用数据科学、药理学和结构信息，对结合肾上腺素的受体---β2肾上腺素能受体（β2AR）---中的每个氨基酸在这种天然配体存在时如何促进受体活性进行了原子水平研究。他们准确地发现了哪些氨基酸控制着配体肾上腺素的关键药理特性。他们所研究的β2AR是 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，而这一家族是美国食品药品管理局（FDA）批准的所有药物中三分之一的靶点。因此，了解 GPCR 如何对天然配体或治疗配体做出反应，对于开发精确影响受体活性的新疗法至关重要。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Molecular determinants of ligand efficacy and potency in GPCR signaling”。

一种配体-受体-信号系统中功效和效力的决定因素和分子起源。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh1859

要了解一块手表的工作原理，可以将其逐块拆开，研究每个部件在其计时功能中所起的作用。同样，在像 GPCR 这样的蛋白中，每个氨基酸都可能在蛋白如何对外部信号做出反应的过程中发挥不同的作用。

这些作者通过每次替换一个氨基酸来研究β2AR，从而了解该受体中的每个氨基酸对介导信号反应的贡献。

论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院结构生物学系的M. Madan Babu博士说，“科学家们通过逐个破坏基因来了解基因对细胞功能的贡献。我们问，‘为什么我们不更深入一层呢？让我们通过一次一个氨基酸的突变来了解每一个氨基酸是如何对受体的功能做出贡献的。’ 通过进化，β2AR中的每个氨基酸都以某种方式被塑造，以确保它能与天然配体（在本研究中为肾上腺素）结合，并引起适当的生理反应。”（生物谷 Bioon.com）