《癌细胞》：为免疫治疗“减副”！科学家发现，脂联素可以控制免疫检查点抑制剂诱导的免疫相关不良事件，而不影响抗肿瘤免疫疗效

今天助力免疫治疗的嘉宾有些与众不同，它帮扶的方向属于“后勤保障”。

谈论免疫治疗时，我们总是盯着怎么提升抗肿瘤效果，想法子找到1+1＞2的方案。而在我们急于求知如何提高免疫治疗疗效时，还得面对另一个关键的临床难题，那就是如何控制免疫相关不良事件（irAEs）。控制这些不良反应，保证治疗顺利进行，同样是免疫治疗中至关重要的一环。

近日，德国弗赖堡大学的Robert Zeiser、Petya Apostolova等人发表在《癌细胞》期刊发表的最新论文表明，减少irAEs，脂联素大有用处。

研究表明，在治疗免疫检查点抑制剂引发的免疫相关不良事件时，体外光化学疗法（ECP）能够特异性地诱导炎症组织的脂联素水平上调，脂联素发挥局部抗炎作用，抑制炎症组织的T细胞活性、诱导巨噬细胞向免疫抑制表型极化。

重要的是，这样的治疗方法可以在控制炎症反应的同时，不妨碍免疫治疗诱导的抗肿瘤免疫效果，控制免疫相关不良事件的临床上客观缓解率达到90%以上。

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中的广泛应用，越来越多的恶性肿瘤患者受益于这种创新疗法。然而，ICIs在激活患者免疫系统攻击癌细胞的同时，也可能导致误伤友军，引起免疫相关不良事件（irAEs）。irAEs通常累及胃肠道、肺、皮肤和肝脏，比如诱发结肠炎。

≥2级的irAEs需要暂停治疗或使用糖皮质激素（GC）等免疫抑制剂，而后者可能削弱治疗的抗肿瘤效果。因此，如何在减轻irAEs的同时，避免影响抗肿瘤免疫，是当前免疫治疗领域的一项重大挑战。

在之前的临床工作中，Robert Zeiser、Petya Apostolova发现体外光化学疗法（ECP）可以治疗ICIs引起的结肠炎。ECP是一种通过处理患者血液来调节免疫反应的疗法，首先从患者体内提取外周血中的白细胞，随后通过紫外线照射诱导细胞凋亡或功能改变，最后将处理后的细胞重新回输患者体内。这一过程能够促使异常T细胞被清除，起到调节免疫系统、抑制过度免疫反应的作用，主要用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和移植物抗宿主病等免疫相关疾病。

此次，研究者们打算深挖ECP为ICIs“解毒”的机制。

他们先是对比了糖皮质激素与ECP的效果。结果显示，在黑色素瘤、肾癌、肺癌等荷瘤小鼠模型中，糖皮质激素会减少肿瘤特异性T细胞的数量，进而影响PD-1抑制剂诱导的抗肿瘤免疫，使小鼠生存率降低、肿瘤负担更大；而ECP不影响肿瘤特异性T细胞的数量，也没有对治疗产生负面效果。

糖皮质激素治疗有功有过，ECP则不会损伤抗肿瘤免疫

为验证ECP的抗炎作用，研究者们构建了多种ICIs相关的结肠炎小鼠模型，包括人源化小鼠模型，即小鼠接受来自ICIs相关结肠炎患者T细胞。结果发现，ECP治疗能够显著减少中性粒细胞和淋巴细胞在结肠中的浸润，减轻结肠炎病理表现，防止炎症引起的肠道狭窄等损伤。

那么是谁在ECP中发挥主导作用？

研究者们使用PD-1抑制剂诱发小鼠结肠炎，发现ECP治疗导致炎症部位的脂联素表达显著上调，脂联素缺陷的小鼠无法有效发挥ECP的免疫调节作用。更重要的是，使用脂联素受体激动剂或重组脂联素与ECP进行联合治疗时，具有协同作用，能够进一步减轻小鼠的ICIs相关的结肠炎症。

接下来的研究，揭示了ECP治疗中上调的脂联素从何而来，又如何在不影响免疫治疗疗效的前提下巧妙化解炎症。

研究者们发现，ECP治疗过程中，体外历劫回来的白细胞发生快速凋亡，释放吞噬信号分子钙网蛋白，进而被巨噬细胞（BMDMs）吞噬。这会激活巨噬细胞中的STAT6信号通路，促进其向抗炎性M2样表型极化，增加脂联素的基因表达。

这算是请来了救兵。脂联素是一种已知具有强效抗炎活性的蛋白质类激素，能够抑制促炎因子的产生，减轻炎症反应。在EPC治疗中，研究者们发现脂联素一方面能够直接抑制T细胞活性，另一方面通过促进巨噬细胞表达ARG1，进一步增强其抗炎极化，发挥免疫抑制作用，抑制过度活化的T细胞反应，从而减轻炎症。

研究的主要结果和揭示的具体机制

都是免疫抑制，不像糖皮质激素，脂联素和ECP治疗怎么就没有耽误正事？EPC治疗中，处理过的白细胞被静脉注射回输体内后，会跟随血液循环在炎症组织积累。小鼠实验结果显示，ECP治疗后仅炎症部位的脂联素水平上升，肿瘤微环境没有受到影响。这表明，脂联素是特异性地在炎症组织发挥抗炎作用。

研究者们还开展了一项多中心前瞻性1b/2期临床试验，包括14名曾接受过PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂或任意组合治疗的癌症患者（甲状腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等），表现有结肠炎、肝炎、皮炎等irAEs症状，均对糖皮质激素治疗无反应。

患者接受16次ECP治疗，结果显示，大多数患者的irAEs症状得到缓解，6周时客观缓解率为93%（95%CI 66.13%-99.82%），12周时为92%（95%CI 63.97%-99.81%）。特别是对于ICIs相关的结肠炎患者，12周时完全缓解率达到100%（95%CI 63.06%-100%）。

组织学分析证实了ECP的局部抗炎效果，且治疗后促炎免疫细胞和细胞因子减少，脂联素和免疫抑制性T细胞增加。ECP治疗未导致肿瘤进展，且没有发生与ECP治疗直接相关的严重不良事件。

试验结果积极

这项试验首次系统评估了ECP治疗在ICIs引发的irAEs中的效果，表明ECP可以为糖皮质激素治疗抵抗的患者提供另一种选择。

综上所述，与传统的免疫抑制剂治疗相比，体外光化学疗法能够在减轻免疫相关不良事件的同时，不损害抗肿瘤免疫。接下来，研究者们打算采用药理学方法补充脂联素，或与ECP联合使用，以验证此次的研究结果。