经期、孕期哮喘总加重？Sci Immunol揭秘EGFR信号轴主导的性别差异调控机制

为什么每次经期、孕期或青春期来临，哮喘症状就容易失控？这是许多女性患者的共同困扰。临床数据早已证实，成年女性哮喘的发病率和严重程度显著高于男性，且病情波动总是与激素水平变化同频。这背后的“性别密码”究竟是什么？

近日，Sci Immunol发表的一项重磅研究给出了明确答案，首次揭示表皮生长因子受体在调控性别差异型哮喘免疫应答中的核心作用，为激素相关哮喘的精准治疗开辟了新路径。

哮喘是影响全球超2.5亿人的慢性气道疾病，以慢性炎症、气道高反应性和气道重塑为主要特征。吸入性过敏原如屋尘螨是诱发哮喘的常见诱因，其引发的气道上皮损伤会启动一系列免疫应答。此前研究已知女性性激素与哮喘严重程度相关，但具体如何调控免疫应答一直缺乏明确机制。

研究团队以屋尘螨构建幼年小鼠过敏性气道疾病模型，发现从出生后7天开始接触屋尘螨的雌性小鼠，在6周龄时的肺部2型免疫应答显著强于雄性小鼠，同时肺部白介素33水平也明显升高。使用表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼干预后，雌性小鼠的2型免疫应答被特异性抑制，雌雄小鼠间的免疫差异完全消失。进一步研究显示，雌性小鼠体内2型免疫相关细胞因子、嗜酸性粒细胞浸润、血清免疫球蛋白E水平及气道重塑相关基因表达的升高，均依赖表皮生长因子受体信号，而1型、17型免疫应答及固有淋巴样细胞2群数量在雌雄小鼠间无显著差异，说明CD4阳性T细胞是介导该性别差异的核心细胞。

图1 激素变化期抑制EGFR可消除过敏性气道疾病的性别差异

为明确白介素33的作用，研究发现雌性小鼠肺部升高的白介素33是驱动2型免疫应答增强的关键上游因子，且其表达不受表皮生长因子受体抑制剂调控，提示其位于信号通路上游。给屋尘螨致敏的雄性小鼠补充重组白介素33后，其肺部2型免疫应答被显著增强至雌性小鼠水平，同时辅助性T细胞2上的表皮生长因子受体表达也被上调。体外实验证实，白介素33可直接刺激抗原特异性CD4阳性T细胞产生2型细胞因子，且同时表达细胞内外白介素33受体ST2的CD4阳性T细胞，其2型细胞因子分泌能力显著更强，这一过程与表皮生长因子受体表达上调密切相关。

图2 白介素33在雌性小鼠中升高并增强过敏原驱动的2型免疫应答

研究进一步阐明白介素33与表皮生长因子受体的调控关系：屋尘螨暴露可诱导小鼠肺部CD4阳性T细胞尤其是辅助性T细胞2表达表皮生长因子受体，而白介素33可进一步显著上调雌雄小鼠肺部和支气管肺泡灌洗液中CD4阳性T细胞的该受体表达水平。且表皮生长因子受体阳性的CD4阳性T细胞产生白介素5、白介素13等2型细胞因子的能力，远高于受体阴性的CD4阳性T细胞。体外使用吉非替尼抑制表皮生长因子受体信号后，无论是屋尘螨还是白介素33刺激诱导的2型细胞因子分泌均被完全阻断，证实该受体是CD4阳性T细胞产生2型细胞因子的核心调控分子，也是白介素33介导2型免疫应答增强的关键下游靶点。

图3 白介素33诱导EGFR表达  EGFR支持CD4⁺T细胞的细胞因子产生

关于雌二醇的起始调控作用，研究发现小鼠肺部的白介素33主要由支气管周围成纤维细胞产生，而成纤维细胞和支气管上皮细胞均可在雌二醇刺激下上调白介素33表达，且这些细胞均表达雌激素受体。给屋尘螨致敏的雄性小鼠补充雌二醇后，其肺部白介素33表达水平显著升高，2型免疫应答被增强，雌雄小鼠间的免疫差异被完全消除。这一效应并非雌二醇直接作用于CD4阳性T细胞，而是通过上调白介素33实现，证实雌二醇是启动该信号轴的上游关键激素，通过促进肺部白介素33产生，推动后续表皮生长因子受体上调和2型免疫应答增强的级联反应。

图4 雌二醇处理雄性小鼠可消除其与雌性小鼠肺部2型免疫应答的性别差异

综合所有研究结果，团队提出核心调控机制：幼年雌性小鼠接触吸入性过敏原后，体内升高的雌二醇促进肺成纤维细胞和支气管上皮细胞产生白介素33，白介素33一方面直接激活辅助性T细胞2产生2型细胞因子，另一方面上调该细胞表面的表皮生长因子受体表达，而表皮生长因子受体信号是辅助性T细胞2持续分泌2型细胞因子的必要条件，最终导致雌性小鼠出现更强的过敏性气道2型免疫应答；抑制表皮生长因子受体信号可特异性阻断雌性小鼠的该增强效应，消除免疫应答的性别差异。

图5 EGFR介导幼年雌性小鼠对过敏原的增强型2型免疫应答

这项研究首次系统阐明表皮生长因子受体在哮喘性别差异中的核心调控作用，明确雌二醇-白介素33-表皮生长因子受体信号轴是介导女性对吸入性过敏原产生更强2型免疫应答的关键机制，完美解释了临床中女性激素水平波动与哮喘病情控制不佳的关联。这一发现不仅填补了哮喘性别差异分子机制研究的空白，更为哮喘精准治疗提供了重要新靶点。

未来，针对表皮生长因子受体、白介素33或相关信号通路的靶向干预，有望为改善女性哮喘患者尤其是激素波动阶段患者的病情控制带来突破，也为开发基于性别差异的哮喘个体化治疗方案奠定了坚实的理论基础。对于临床医生而言，这一机制的揭示也为更精准地评估女性哮喘患者的病情风险、制定个性化治疗策略提供了科学依据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Stölting H, Raftery AL, Walker SA, et al. Epidermal growth factor receptor controls sex differences in lung type 2 responses to inhaled allergen. Sci Immunol. 2026;11(115):eadk1673. doi:10.1126/sciimmunol.adk1673