Nature：研究人员发现，从COVID-19中恢复的患者建立起持久的免疫防御系统

随着从SARS-CoV-2感染中恢复的人数不断攀升，一个关键问题变得越来越重要：他们对新型冠状病毒的免疫力能维持多久？洛克菲勒的一项新研究给出了一个令人鼓舞的答案，表明那些从COVID-19中康复的人至少有6个月的时间可以抵抗病毒。

这项发表在《Nature》杂志上的研究结果提供了迄今为止最有力的证据，证明免疫系统“记住”了病毒，而且引人注目的是，即使在感染减弱之后，抗体的质量仍在持续提高。感染数月后产生的抗体显示出更强的能力来阻断SARS-CoV-2，以及它的突变版本，如南非变种。

研究人员发现，这些改进后的抗体是由不断进化的免疫细胞产生的，显然是由于持续暴露于隐藏在肠道组织中的病毒残余物。基于这些发现，研究人员怀疑，当康复的患者下次遇到病毒时，反应会更快更有效，防止再次感染。

“这真是个令人兴奋的消息。我们在这里看到的免疫反应类型可能在相当长的一段时间内提供保护，使身体能够在再次接触病毒时对病毒作出快速有效的反应，”分子免疫学实验室负责人Michel C. Nussenzweig说，从纽约流感大流行初期起，他们的团队就一直在跟踪和描述COVID-19患者的抗体反应。

人体对感染产生的抗体在血浆中滞留数周或数月，但随着时间的推移，抗体水平显著下降。免疫系统有一种更有效的对付病原体的方法：它不是一直产生抗体，而是产生识别病原体的记忆B细胞，当它们第二次遇到病原体时，可以迅速释放新一轮抗体。但这种记忆的效果取决于病原体。

图2. 记忆B细胞对曾经入侵过的病毒存有记忆

为了了解SARS-CoV-2的病例，Nussenzweig和他的同事研究了87个人在两个时间点的抗体反应：感染后一个月和六个月。正如预期的那样，他们发现尽管抗体在六个月后仍然可以检测到，但是它们的数量已经明显减少了。实验室实验表明，受试者血浆样本中和病毒的能力降低了5倍。

图3. Elisa检测COVID-19患者发生感染后1个月和6个月的血浆抗体浓度

相比之下，患者的记忆B细胞，特别是那些产生抗SARS-CoV-2抗体的B细胞，数量并没有减少，在某些情况下甚至略有增加”。Nussenzweig实验室的内科医师和免疫学家Christian Gaebler说：“记忆B细胞的总数量保持不变，因为如果你再次遇到病毒，这些细胞就是你所需要的”。仔细观察记忆B细胞可以发现一件令人惊讶的事情：即使在感染消失后，这些细胞也经历了无数轮的突变，结果它们产生的抗体比原来的抗体有效得多。随后的实验表明，这组新抗体能够更好地与病毒紧密结合，甚至可以识别病毒的突变体。

图4. SARS-CoV-2抗体序列

Nussenzweig说：“我们惊讶地发现记忆B细胞在这段时间里一直在进化”，“这通常发生在慢性感染，如艾滋病毒或疱疹。但我们没想到会在SARS-CoV-2上看到这种进化，这种进化被认为会在感染消失后随即消失”。

SARS-CoV-2在肺、上喉和小肠的某些细胞中复制，隐藏在这些组织中的残余病毒颗粒可能推动记忆细胞的进化。为了研究这一假说，研究人员与前洛克菲勒科学家、现任西奈山医院医生Saurabh Mehandru合作，他对平均三个月前从COVID-19中康复的人的肠组织进行了活检。在所研究的14个人中，有7个人的测试显示，在肠道细胞中存在SARS-CoV-2的遗传物质及其蛋白质。研究人员不知道这些病毒残余物是仍然具有传染性，还是仅仅是死亡病毒的残余物。

图5. COVID-19患者肠道活检发现SARS-CoV-2病毒核酸

从恢复期早期的个体获得的中和性单克隆抗体显示出极低的体细胞突变水平，一些研究人员将其归因于生发中心的形成缺陷。该研究的数据表明，抗SARS-CoV-2记忆B细胞应答在感染后的前6个月进化，体细胞突变积累，并产生中和广度和效力增加的抗体。持续抗体进化发生在生发中心，需要B细胞暴露于以免疫复合物形式捕获在滤泡树突状细胞上的抗原。由于滤泡树突状细胞不内化免疫复合物，这种抗原可以长期存在。此外，即使是少量的持久性病毒抗原也可能促进抗体的进化。观察到SARS-CoV-2 mRNA和蛋白在感染几个月后仍可在一些个体的小肠上皮中检测到，这与IgA抗体的相对持久性和抗体的持续进化是一致的。研究小组计划对更多的人进行研究，以更好地了解残余病毒在疾病进展和免疫力方面可能扮演的角色。（生物谷 bioon）

原文出处：Gaebler C, Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Tokuyama M, Cho A, Jankovic M, Schaefer-Babajew D, Oliveira TY, Cipolla M, Viant C, Barnes CO, Bram Y, Breton G, Hägglöf T, Mendoza P, Hurley A, Turroja M, Gordon K, Millard KG, Ramos V, Schmidt F, Weisblum Y, Jha D, Tankelevich M, Martinez-Delgado G, Yee J, Patel R, Dizon J, Unson-O'Brien C, Shimeliovich I, Robbiani DF, Zhao Z, Gazumyan A, Schwartz RE, Hatziioannou T, Bjorkman PJ, Mehandru S, Bieniasz PD, Caskey M, Nussenzweig MC. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Jan 18. doi: 10.1038/s41586-021-03207-w.