Nat Commun：糖尿病治疗新进展！S100A9蛋白有望让糖尿病患者远离胰岛素

在患有严重糖尿病的人中，他们的胰腺β细胞不产生或不再产生足够的胰岛素；为了生存，他们别无选择，只能定期给自己注射人工胰岛素。但是，胰岛素治疗并非没有危险：它的剂量很难确定，而且从长远来看，它还可能导致严重的代谢和心血管问题。

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学的研究人员几年来一直在研究一种基于S100A9蛋白的替代疗法。他们如今提供了原理证据，表明在胰岛素缺乏的情况下，这种蛋白可以显著改善代谢。此外，通过破译它起作用的生物机制，他们发现了一种以前不为人知的抗炎作用，这种作用可能比糖尿病更重要。相关研究结果于2022年7月15日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Hepatic non-parenchymal S100A9-TLR4-mTORC1 axis normalizes diabetic ketogenesis”。

2021年是胰岛素疗法诞生100周年，它可能拯救了数亿1型糖尿病或严重的2型糖尿病患者的生命。然而，如果剂量过高或过低，它也有一些风险，甚至直接导致了一些潜在的致命性疾病。因此，胰岛素依赖型糖尿病患者的预期寿命比正常人减少10至15年。论文共同通讯作者、日内瓦大学医学院细胞生理与代谢系教授Roberto Coppari说，“危及生命的低血糖症，对脂肪代谢的负面影响和胆固醇的增加：这些都是胰岛素的一些严重的副作用。这就是为什么我们正在寻求开发更有效和更少危险的补充或替代疗法。”

S100A9蛋白展现了它的价值

2019年，Coppari教授及其团队发现了一种名为S100A9的蛋白，它可以调节血糖、血脂和酮体（当身体不再有足够的葡萄糖运作时，肝脏中脂肪酸氧化的产物），而没有胰岛素的副作用。论文共同通讯作者兼论文第一作者、Coppari教授实验室研究助理Girorgio Ramadori说，“然而，为了开发一种药物，我们必须准确地了解这种蛋白是如何发挥作用的，并在动物模型中证明它的有效性。”

Coppari团队首先着手破译S100A9在糖尿病小鼠中的作用模式。论文共同第一作者、Coppari教授实验室博士后研究员Gloria Ursino说，“事实证明，这种蛋白在肝脏中发挥作用。它激活了TLR4受体，该受体位于肝脏某些细胞的膜上，但不在肝实质细胞（hepatocyte）上，肝实质细胞是肝脏的主要功能细胞。”从药理学的角度来看，这是一个极好的消息：它意味着S100A9不需要进入肝实质细胞就能发挥作用，并允许采用简单的注射给药模式。

S100A9过表达可挽救肝脏mTORC1信号，抑制生酮基因表达。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31803-5.

在糖尿病患者中，胰岛素缺乏会导致酮体突然增加和血液酸化，这被称为糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis）。这是一种威胁生命的紧急情况，每年影响2～4%的1型糖尿病患者。Ursino 说，“肝脏中的TLR4激活控制了酮体的产生。但这种激活过程不会引发炎症，而TLR4通常是促炎症的。因此，S100A9-TLR4对话似乎可作为一种完全意想不到的抗炎药物起作用。”

分为几个步骤的策略

这些作者通过检查到达急诊室的严重缺乏胰岛素的糖尿病患者的血液来获得他们的研究结果。Ramadori解释说，“检测到S100A9的轻微但并不充足的自然增加。因此，额外给送S100A9有望增强这种补偿机制。虽然已经探索了联合用药的想法，但以前的研究集中在增加胰岛素敏感性的药物上。Coppari解释说，“这仅在低剂量下产生相同的结果。胰岛素治疗的副作用仍然是一样的。”在这项新的研究中，我们提出了一种完全不同的策略，用一种不依赖于胰岛素发挥作用的药物，它既不能引发低血糖，也不能破坏脂肪代谢。”

这些作者最初将在低剂量胰岛素的配合下测试他们的药物，但并不排除将来在特定条件下单独使用S100A9蛋白的可能性。为了进一步开发这种高度创新的疗法，Coppari和Ramadori创建了一家新公司Diatheris。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gloria Ursino et al. Hepatic non-parenchymal S100A9-TLR4-mTORC1 axis normalizes diabetic ketogenesis. Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-31803-5.