Science：GLP-1增加摄食前饱感的精细调节机制

为了探索GLP-1的精细调控机制，本文研究人员进行了一个阶段-特殊的临床试验；即食物未上桌（基准线），食物上桌后进食前（摄食前），进食后（摄食）三个阶段；试验分为A、B两组，他们分别测试GLP-1RA处理与未处理在三个阶段的食欲指数（satiation index）。试验结果表明，GLP-1RA处理组使食欲指数明显升高。因弓状核 (arcuate nucleus，ARC) 中的神经肽Y/刺鼠相关肽（neuropeptide Y/Agouti-related peptide， NPY/AgRP）神经元与饥饿及饱感间有着不可或缺的关系。加上文献报道，GLP-1及GLP-1RA通过上游突出GAGB能神经元对弓状核神经肽Y/刺鼠相关肽神经元（ARC^{NPY /AgRP}）有抑制功能。于是研究人员首先关注ARC^{NPY /AgRP}。近期文献表明，传输饥饿信号给ARC^{NPY /AgRP}的首要GABA能神经元起源于下丘脑背内侧核 (dorsomedial hypothalamus，DMH) 中Leptin受体（LepR）表达的神经元，而且DMH中有一类leptin受体与GLP-1受体(GLP-1R)共表达神经元。研究人员探究了LepR 与GLP-1R 在DMH中的表达情况。试验结果表明，人体与小鼠下丘脑DMH中表达GLP-1R，同时他们在小鼠DMH中检测到既存在LepR 与GLP-1R分别单独表达的神经元，也存在二者共表达的神经元。本文阶段-特殊临床试验设计与该部分试验结果，如下图所示。

(Credit: Science)

基于上述试验结果，研究人员集中探索DMH中的GLP-1R神经元（DMH ^GLP-1R）调节摄食前饱感功能。他们首先采用光遗传学手段在喂食状态下抑制DMH ^GLP-1R神经元。试验结果表明抑制DMH ^GLP-1R神经元，增加单次进食时长，并减少总的进食次数，且总进食时长与食物消耗量显著增加。随后研究人员对DMH ^GLP-1R神经元进行了激活；试验结果显示，激活DMH ^GLP-1R神经元使即便是禁食状态下小鼠的进食时长、进食次数频率及总的进食时长减少。此外，在高脂饲养条件，激活DMH ^GLP-1R神经元小鼠立马停止进食。接着，研究人员进行了T型迷宫及操作性条件反射试验，结果更进一步证明，DMH ^GLP-1R神经元调节摄食前饱感。随后，研究人员采用微型内窥镜对单个神经元的活力进行探究；数据显示，在多阶段禁食状态的样品中检测到两种与摄食有关的神经元，23%为摄食前神经元，21%为摄食神经元。更进一步的试验数据显示，DMH ^GLP-1R神经元通过与ARC^{NPY /AgRP}神经元之间形成环路，调节摄食前饱感；同时研究人员观测到DMH ^GLP-1R神经元抑制水的摄入，并且雌雄小鼠对GLP-1RA的处理响应无差异。

总之，本文试验数据充分，试验设计精细，研究深入；清晰的呈现出一副GLP-1作用机制模式图，即下丘脑中的背内核中的GLP-1受体表达神经元，通过刺激其下游的弓状核中神经肽Y/刺鼠相关肽神经元，彼此之间形成神经环路，共同调节摄食前饱感。