Nat Microbiol：帕金森疾病药物或会在缺乏铁离子状况下促使肠道微生物组功能恶化

很多人类靶向性药物能改变机体肠道微生物组从而影响宿主的健康，然而这些影响效应背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Microbiology上题为“The Parkinson’s disease drug entacapone disrupts gut microbiome homoeostasis via iron sequestration”的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们通过研究发现，广泛使用的帕金森疾病药物恩他卡朋（entacapone）或能通过诱导铁缺乏从而显著破坏人类机体的肠道微生物组。相关研究或能为经常被忽视的人类靶向性药物对机体微生物群落的影响提供新的见解。

微生物群落在人类机体健康中扮演着至关重要的角色，这项研究是在“微生物组驱动星球健康”（Microbiomes drive Planetary Health）的卓越集群的框架内进行的。众所周知，抗生素能严重破坏人类的肠道微生物组，但新兴研究结果表明，多种人类靶向性药物（尤其是那些用于治疗神经系统疾病的药物）也会深刻影响生活在机体中的微生物群落。

尽管这些药物会对不同的器官产生预期的治疗性效应，但其也会无意中破坏肠道微生物群落的平衡，从而导致潜在的健康后果。截止到目前为止，大多数调查这些相互作用的研究要么依赖于受很多混杂因素所影响的患者队列分析，要么依赖于利用分离的肠道菌群进行的实验，这些实验并不能完全捕捉人类微生物组的复杂性。

这项研究中，研究人员利用一种新型实验方法研究了两种药物（恩他卡朋和洛沙平）对来自健康人类供体机体粪便样本所产生的影响效应，洛沙平（loxapine）是一种用于治疗精神分裂症的药物；研究人员利用这些药物的治疗浓度来孵育样本，随后利用先进的分子和成像技术来分析对微生物群落所产生的影响，这些技术包括重水标记结合受激拉曼光谱学技术（SRS）。他们发现，这些药物能严重抑制很多微生物组的成员，而大肠杆菌在恩他卡朋存在的情况下会发生急剧扩张。

药物补充或会影响粪便的生物量积累和微生物群落组成

研究者Fatima Pereira说道，当我们分析微生物群落的活性时，结果相当惊人，这不不仅仅是其数量的问题，重水-SRS方法能让我们观察到肠道微生物组中微妙但重要的改变，这在传统基于丰度的测定中经常会被遗漏。研究人员推测，恩他卡朋或许会干预肠道中铁的可用性，而肠道是很多微生物的关键资源来源，实验结果表明，将铁离子添加到含有恩他卡朋的粪便样本中或许会低调这种药物所产生的改变微生物组的影响效应。

进一步研究结果表明，能在这些条件下繁殖的大肠杆菌携带有一种高效的铁离子摄入系统，即肠杆菌素铁载体，这一系统能允许细菌克服铁的缺乏并进行增殖，即使是在药物存在的情况下也是如此。通过证明恩他卡朋能诱导铁缺乏，如今研究人员揭示了一种药物诱导的肠道生态失调的新机制，在这种机制中，药物选择了大肠杆菌和其它潜在的致病性微生物，而这些微生物能很好地适应铁离子非常有限的条件。这一研究发现对于理解其它人类靶向性药物如何影响机体肠道微生物组具有非常重要的意义，包括恩他卡朋在内的多种药物都包含金属结合邻苯二酚基团，这或许就表明，这一机制或许是药物诱导的微生物组改变的更为常见的途径，相关研究结果也为减轻诸如恩他卡朋等药物所产生的副作用提供了新的机会，通过确保大肠中有足够的铁离子供应，研究人员或许就有望减少肠道的生态失衡以及经常伴随帕金森疾病治疗所产生的胃肠道问题。

下一步研究人员将会深入研究如何修饰药物疗法来更好地支持肠道微生物组，目前他们正在寻找新型策略来选择性地将铁离子运输到大肠中，在那里其就能让微生物组获益且并不会干预小肠中的药物吸收。综上，本文研究揭示了两种尚未被研究的药物对机体整体微生物组的影响效应，并识别出了金属离子的隔离或许能作为药物诱导的微生物组紊乱的一种特殊机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Pereira, F.C., Ge, X., Kristensen, J.M. et al. The Parkinson’s disease drug entacapone disrupts gut microbiome homeostasis via iron sequestration. Nat Microbiol 9, 3165–3183 (2024). doi：10.1038/s41564-024-01853-0