中大科研团队在寄生虫与宿主特异性研究方面取得重要进展

宿主特异性（host specificity）是病原体与宿主长期相互作用进化的结果，是生物界最基本的特征之一。例如，流行我国的日本血吸虫（Schistosoma japonicum），不同哺乳动物对其易感性有显著差异。在我国，多达46种哺乳动物可作为日本血吸虫的“适宜宿主”，如山羊、绵羊、黄牛和实验动物小鼠等，血吸虫在它们体内能顺利发育成熟并产卵，在肝脏和肠组织中形成虫卵肉芽肿并发展为肝纤维化引起门脉高压等临床症状。此类动物在维持血吸虫病的传播中发挥重要作用，是我国消除血吸虫病面临的最大障碍。然而，也有个别动物对日本血吸虫的感染具有天然抗性，如大鼠和东方田鼠（Microtus fortis），血吸虫在其体内不能完全发育成熟，肝脏中无或较少虫卵肉芽肿的形成，学界称它们为“半适宜宿主”和“非适宜宿主”。东方田鼠是目前已知的抗日本血吸虫能力最强的动物，临床上表现出完全抗性。宿主特异性作为疾病生态学中一个异常重要的领域长期被广泛研究，但许多机理至今仍扑朔迷离。由于东方田鼠的典型生物学特性，因此被认为是研究宿主抗血吸虫的理想动物模型，可深入阐明宿主特异性的机制及宿主与寄生虫相互作用的精确关系。

2023年10月5日，中山大学中山医学院吴忠道教授、中山大学生命科学学院伦照荣教授、中南大学实验动物学部周智君主任及宁波大学医学部廖奇教授等团队合作，在Cell Discovery期刊上发表了题为“Macrophage-mediated trogocytosis contributes to destroying human schistosomes in a non-susceptible rodent host, Microtus fortis”的研究成果，首次发现了宿主巨噬细胞介导的胞啃作用（trogocytosis）在宿主抗血吸虫中发挥着重要作用，并阐明了其机制。

该研究发现，感染东方田鼠体内的日本血吸虫和曼氏血吸虫(S. mansoni)表面均黏附有大量的免疫细胞，而在感染血吸虫的小鼠体内则未观察到类似的现象。据悉，这种现象也从未在其他哺乳动物体内报道过。单细胞测序结果显示，黏附在血吸虫表面的细胞主要为巨噬细胞。研究者通过体外实验证实，东方田鼠的巨噬细胞对血吸虫童虫的黏附和杀伤能力明显强于小鼠巨噬细胞。利用巨噬细胞清除剂（clodronate liposomes）清除东方田鼠体内的巨噬细胞后，其体内的虫体表面没有发现免疫细胞的黏附，且血吸虫的存活数量和发育程度显著提高。这些结果表明，巨噬细胞在东方田鼠抗血吸虫感染中扮演重要的角色。

尽管多年前曾有报道，大鼠和人的巨噬细胞被激活后在体外培养中可通过接触依赖介导对血吸虫的杀伤，但其详细机制一直未被阐明。在该研究中，研究者证实了这些黏附在血吸虫表面的巨噬细胞可通过一种新的途径—“胞啃作用”（也称啃噬，trogocytosis）杀伤血吸虫童虫。据悉，该文是首次报道宿主的免疫细胞可利用“胞啃作用”参与对多细胞寄生虫的杀伤，这是一种前所未有的免疫细胞杀死哺乳动物体内大体积蠕虫的新方式。

尽管目前关于启动和调控“胞啃作用”的精确机制尚不完全清楚，但该论文研究结果表明，巨噬细胞介导的“胞啃作用”需要补体C3和补体受体3（CR3）来实现对血吸虫的黏附作用。在东方田鼠体内及体外清除补体C3或阻断CR3功能后可明显抑制巨噬细胞对血吸虫的黏附及显著减少巨噬细胞对血吸虫的杀伤作用。此外，研究者还明确了Ca2+/NFAT信号的激活是调控巨噬细胞发挥“胞啃作用”的关键调节因子。通过体内外阻断Ca2+/NFAT信号通路，发现Ca2+/NFAT信号的阻断可以有效减少巨噬细胞对血吸虫的黏附、胞啃和杀伤作用。

总体而言，该研究揭示了东方田鼠天然抗血吸虫的相关机制，丰富了人们对免疫细胞抗蠕虫新机制的认识，这不但对深入阐明宿主与寄生虫的相互作用关系及明确宿主特异性执行的机制提供了新的思路，而且可为血吸虫病（或其他寄生虫病）的防控提供新的理论依据。

巨噬细胞介导的胞啃作用破坏血吸虫过程的示意模型

中山大学中山医学院吴忠道教授、中山大学生命科学学院伦照荣教授和中南大学实验动物学部周智君主任为论文的通讯作者。中山医学院沈佳副研究员为该论文的第一作者和共同通讯作者。该研究过程得到了中山医学院陈俊教授、吕志跃教授，中山大学附属第三医院李小平研究员及中山医学院科研仪器管理中心关苑君、王亚琼、李娟、李小波等的指导与帮助。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金等项目资助。