Nano Letters:阐述罗汉松脂介导的脂代谢重编程增强结直肠癌化疗敏感性的递药策略

首都医科大学公共卫生学院陈瑞教授与华南理工大学医学院/附属第二医院陈汉清研究员合作在国际权威期刊《Nano Letters》上发表题为“Matairesinol Nanoparticles Restore Chemosensitivity and Suppress Colorectal Cancer Progression in Preclinical Models: Role of LipidMetabolism Reprogramming”的研究论文。该研究揭示罗汉松脂调控结直肠癌脂质代谢重编程及抑制其进展的分子机制，同时开发罗汉松脂递送的新型纳米药物，协同增强现有化疗方案FOLFOX的抗肿瘤效果。首都医科大学公共卫生学院吴申申博士为第一作者，陈瑞教授和华南理工大学医学院/附属第二医院陈汉清研究员为共同通讯作者。

结直肠癌（CRC）是临床常见的消化道恶行肿瘤，严重威胁人类生命健康。随着现代生活方式和习惯等改变，我国CRC的发病率呈现上升趋势，其发生的主要原因是细胞增殖调控相关基因在炎症慢性刺激下会发生突变，导致结肠上皮细胞异常增殖从而造成异型增生以及癌变。脂质代谢是肿瘤细胞维持自身生长活性所需要的重要代谢途径之一，肿瘤细胞中的能量储存、细胞器和细胞膜增殖以及信号分子的生成都需要脂质代谢来提供能量。脂质代谢重编程是许多恶性肿瘤的重要特征，脂代谢异常在CRC中十分活跃。因此，深入了解CRC进展中复杂的脂质代谢及其作用机制，有助于扩展CRC分子生物学靶标和完善CRC临床诊疗技术。

陈瑞教授课题组长期从事化学致癌的分子流行病学及机制研究。课题组前期多项工作揭示肿瘤代谢重编程在调控结直肠癌发生发展中起重要作用，为深入理解脂质代谢重编程在结直肠癌发生发展过程中所发挥的作用，课题组对结直肠癌患者内源性的脂代谢产物的分子功能和抗肿瘤机制开展进一步研究。利用代谢组学分析CRC患者血浆中差异表达的代谢物罗汉松脂（Matairesinol），并结合400对CRC患者及健康对照组的血浆靶向代谢物表达量分析，和30组AOM/DSS诱导的CRC原位肿瘤模型动物实验验证，证实罗汉松脂在CRC患者和CRC动物模型血浆中表达量下降；通过多因素Cox回归分析等，证实罗汉松脂含量下降显著增加CRC患者的死亡风险，并与患者生存预后不良相关；通过补充罗汉松脂显著抑制AOM/DSS诱导的CRC模型小鼠成瘤。机制研究发现，罗汉松脂补充可以显著促进CRC模型小鼠肠道组织脂质重编程，降低脂质合成代谢和ATP产生，诱导肿瘤细胞线粒体损伤和氧化应激，抑制结直肠癌发生发展。通过PEG-DSPE脂质体高效靶向递送罗汉松脂至结肠癌部位，显著恢复FOLFOX化疗敏感性，协同增强FOLFOX在CDX和PDX小鼠中的抗肿瘤效果，显著抑制CRC肿瘤生长。

图.靶向递送罗汉松脂通过调控脂质代谢重编程抑制结直肠癌进程并增加现有化疗方案FOLFOX的抗肿瘤效果

上述研究为结直肠癌进展与脂质代谢重编程的相关性提供科学依据，并为结直肠癌临床诊疗新策略提供了新的靶点和思路。

该研究受国家自然科学基金杰出青年基金（82025031）、国家自然科学基金重点项目（82230109）等项目资助。

陈瑞教授，医学博士，博士生导师，首都医科大学公共卫生学院院长。国家杰出青年基金获得者，青年北京学者，入选中组部海外高层次青年人才项目。主要研究方向为化学致癌的分子流行病学及分子机制研究。主持国家自然科学基金重点项目2项、国家自然科学基金国际合作项目、国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家自然科学基金面上项目、科技部重点研发计划（子课题）等十余项课题。以第一作者和通讯作者在《Science》《Nature Medicine》《Advanced Science》《Hepatology》《Nano Today》《Nano Letters》《Molecular Cancer》《PNAS》和《Cancer Research》发表SCI收录论文50余篇。已授权国家发明专利4项。