Nature：抑制肠道炎症有望对抗艰难梭菌感染

艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染肠道可导致住院或接受免疫抑制疗法的患者出现严重的腹泻，并使他们的身体变得虚弱。这种感染很难根除，当患者试图减少抗生素用量时，它又会卷土重来。许多人要服用数月的抗生素，并可能对三种或三种以上的抗生素产生耐药性。

美国波士顿儿童医院和哈佛医学院儿科助理教授 Meenakshi Rao 解释说，“通常情况下，仅仅使用抗生素是不够的。这种细菌感染会催化严重、失控的炎症，尤其是炎症性肠病患（inflammatory bowel disease, IBD）者。”

这种炎症反过来又会促进肠道组织中的艰难梭菌定植。抗生素本身也可能是问题的一部分。波士顿儿童医院和哈佛医学院外科副教授 Min Dong 说，“一旦我们用抗生素攻击艰难梭菌，就会破坏肠道微生物组。这就为严重的反复感染创造了机会，从而形成恶性循环。”

在一项新的研究中，Dong、Rao及其同事们介绍了一种抑制肠道炎症而不是直接对抗艰难梭菌的潜在新方法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation”。

这种方法可能能够使用已经用于治疗恶心和偏头痛的药物，而不是抗生素。这些药物在感染了高毒性艰难梭菌菌株的小鼠身上起了作用。Rao希望开展一项临床试验，在感染了艰难梭菌的人身上测试这些药物。

单细胞侦查

Dong很早就知道艰难梭菌会产生一种极强的毒素---毒素B，但不知道它是如何引起结肠发炎的。

利用单细胞 RNA 测序数据和其他技术，他的实验室研究出了显示毒素 B 与特定受体（FZD1/2/7 和 CSPG4）结合的机制。他们进一步发现，肠道组织中的两种关键细胞类型---感觉神经元（sensory neuron）和周细胞（pericyte）---携带这些受体的水平特别高。Dong说，“几年前，我们还无法发现这一点。如今，我们可以利用单细胞技术做到这一点。”

Rao和Dong发现在对毒素 B做出反应时，感觉神经元会分泌名为物质P（substance P）和降钙素基因相关肽（CGRP）的神经肽，而血管周围的周细胞会产生促炎细胞因子。在小鼠模型中，这导致了强烈的神经源性炎症和组织损伤---与人类患者发生的损伤相同。

在TcdB盲肠注射模型和CDI小鼠模型中物质P介导和CGRP介导的神经源性炎症。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06607-2。

Dong说，“这是一种非常强烈的急性炎症反应，会导致血管扩张，免疫细胞、细胞因子和炎症介质大量释放，进入组织。通常这是一种保护性反应，但它被过度放大了，不仅破坏了细菌，还破坏了宿主细胞。”

重新利用用于治疗恶心和偏头痛的药物

美国食品药品管理局（FDA）批准的药物已经可以阻断触发神经肽。比如，用于治疗恶心和呕吐的阿瑞匹坦（aprepitant）可以阻断物质P的信号传导；与olcegepant相关的小分子或单克隆抗体（如用于治疗偏头痛的瑞玛奈珠单抗）可抑制CGRP信号传导。

在小鼠模型中，这些药物减轻了炎症和组织损伤。令人惊讶的是，它们甚至减轻了小鼠肠道中的艰难梭菌载量。

Dong说，“其他人近期的研究已表明，肠道细胞受损会诱导释放有利于艰难梭菌的营养物质。所产生的免疫反应会破坏肠道微生物组，从而促进艰难梭菌的生长。一旦我们降低了这种宿主反应，艰难梭菌的生存能力就会降低。”

Rao希望与她的胃肠病学同事合作，开发一种或多种药物的临床试验。他们很可能会从感染抗生素耐药性艰难梭菌的患者开始。她建议说，“我们可能先将这些药物与抗生素结合使用，作为一种辅助疗法。我们知道这些药物是安全的。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. John Manion et al. C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06607-2.

2. New study in mice suggests curbing intestinal inflammation can combat C. diff infection
https://medicalxpress.com/news/2023-10-mice-curbing-intestinal-inflammation-combat.html