Theranostics：RHOBTB3环状RNA通过调节PTBP1稳定性抑制大肠癌转移

结直肠癌的肿瘤转移是大多数患者的主要死亡原因，也是结直肠癌综合治疗的主要难点。在实体肿瘤中，环状RNA(CircRNAs)影响许多生物学功能。然而，它们在大肠癌转移中的作用机制尚不清楚。在本文中，作者发现了CircRHOBTB3，它在大肠癌组织和细胞系中表达明显下调。此外，较低的环状RHOBTB3水平与较高的临床分期和较高的转移风险显著相关。CircRHOBTB3过表达可抑制大肠癌细胞的肿瘤转移。在机制上，CircRHOBTB3与结直肠癌中普遍表达的功能性核糖核酸结合蛋白HUR结合，并促进β-TrcP1介导的HUR泛素化。正常情况下，HUR与靶mRNA的3‘UTR结合以促进其稳定，而CircRHOBTB3与HUR之间的相互作用会降解HUR以降低下游靶PTBP1的表达水平。此外，在体内过表达CircRHOBTB3可抑制肺转移，这种作用可被PTBP1过表达部分逆转。此外，在大肠癌细胞中，FUS和ADARB2均能促进CircRHOBTB3的转录。作者的研究结果表明，CircRHOBTB3通过Hur/PTBP1轴对大肠癌的侵袭性产生抑制作用。

图片来源：doi: 10.7150/thno.59546

结直肠癌(Crc)是第三种最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因。遗传和表观遗传水平的改变被认为是大肠癌发生和发展的主要因素。基因改变包括染色体不稳定(CIN)、微卫星不稳定(MSI)和一些关键驱动基因的突变，如柯尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)及其下游靶基因B-Raf原癌基因(BRAF)、大肠腺瘤性息肉病(APC)和肿瘤蛋白p53(TP53)。表观遗传改变主要指CpG岛甲基化表型(CIMP)。随着早期筛查和基因组图谱检测体细胞变异的实施，越来越多的大肠癌患者实现了早期诊断和有针对性的治疗。然而，大多数大肠癌患者死于晚期疾病或复发，主要原因是肿瘤转移。因此，迫切需要更好地了解大肠癌转移的驱动因素和分子机制，以制定更好的治疗策略。

环状RNA(CircRNAs)是由前信使RNA(MRNAs)和前长非编码RNA(LncRNAs)通过一种称为反向剪接的过程产生的。尽管CircRNA的表达水平通常比线性对应的低，但由于它们的高度稳定性，它们可以随着年龄的增长而积累。这种较长的CircRNAs半衰期将它们与其他rna分子分开，可能是由于其共价闭合结构阻止了CircRNAs在核酸外切酶调控下的降解。虽然通过高通量rna-seq和生物信息学算法在不同的癌症中检测到了越来越多的功能性CircRNA，但其机制还没有被很好地阐明。特别是，很少有研究集中于CircRNAs在大肠癌转移中的功能和潜在机制。

广泛的研究已经确定CircRNAs可以作为有效的microRNA(MiRNA)海绵以一种Argonaute(AgO2)依赖的方式发挥作用。编码独立于亲本基因的蛋白质或功能肽是CircRNAs发挥作用的另一种新机制。此外，CircRNA通过与多种限制性商业惯例相互作用发挥作用。CircRNA-蛋白质相互作用的模式包括：(I)蛋白质支架，其中CircRNA促进酶(如磷酸酶、转甲基酶和泛素连接酶)与其底物之间的共定位和复合体的形成；(Ii)蛋白质招募者，其中特定的CircRNA可以将蛋白质招募到特定的细胞位置；(Iii)蛋白质功能增强剂，其中单个CircRNA与蛋白质结合并促进蛋白质的功能；以及(Iv)蛋白质海绵或诱饵，在蛋白质招募器中，特定的CircRNA可以将蛋白质招募到特定的细胞位置。例如，Circacc1通过直接与ampkβ和γ亚基结合，作为蛋白质支架提高ampk全酶的活性，在结直肠癌中起到肿瘤促进剂的作用。另一项研究发现，CircRNA FECR1在其宿主基因的启动子区域招募一个去甲基酶(TET1)，称为FLI1。

抑制大肠癌转移的环状RHOBTB3/HUR/PTBP1轴调控景观示意图

图片来源：https://doi.org/10.7150/thno.59546

在本研究中，作者发现HSA_CIRC_0007444(以下简称CircRHOBTB3)是结直肠癌中一种新的转移相关因子。融合在肉瘤(FUS)和腺苷脱氨酶rna特异性B2 (ADARB2)的结合有利于circRHOBTB3的生成。在机制上，circRHOBTB3与人类抗原R (HuR)相互作用，通过泛素化-蛋白酶体系统(UBS)促进其降解。因此，过表达的CircRHOBTB3降低了Hur靶向多嘧啶结合蛋白1(PTBP1)的mRNA稳定性，并抑制了PTBP1介导的大肠癌转移。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jiaxin Chen et al. Circular RNA circRHOBTB3 represses metastasis by regulating the HuR-mediated mRNA stability of PTBP1 in colorectal cancer. Theranostics. 2021; 11(15): 7507-7526. doi: 10.7150/thno.59546.