PNAS：为大脑活动装“可清除弹幕”——验血读脑时代迎来“一键刷新”

想实时了解大脑深处的基因活动，却不想打开颅骨？这曾是神经科学家的奢望。如今，一项突破性技术将科幻拉近现实，科学家设计出一种特殊的“信使分子”，它由大脑细胞产生，进入血液后能被简单检测。更酷的是，研究人员还能像使用“分子橡皮擦”一样，随时清除这些“信使”带来的背景干扰，让大脑活动的微妙变化清晰呈现。

这项由莱斯大学生物工程师团队带来的研究“Erasable serum markers”发表在了国际杂志PNAS上，其不仅仅是一项技术改良，更代表着一种监测生物标志物的全新范式—从被动读取，转向主动编辑。

读懂大脑的迫切需求与现有瓶颈

大脑是人体最复杂的器官，其内部基因的表达与关闭，直接影响着我们的思维、记忆、情绪，并与阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等众多神经系统疾病息息相关。全球有超过5500万痴呆症患者，且每年新增近1000万病例。然而，传统监测大脑基因表达的方法，要么需要侵入性的脑组织活检，要么只能在去世后进行组织学分析，无法实现动态、实时、无创的观察。

血清标志物（通过血液检测的分子）提供了一个有前景的无创窗口，但问题在于，适合用于监测大脑的特异性血清标志物很少；即使有，它们在血液中存留时间过长（半衰期长），这虽然有利于检测，却像一首不断重复播放的老歌，掩盖了大脑活动中新出现的、更微弱的“旋律”，使我们难以捕捉基因表达的动态变化。

可“擦除”的血清标志物，为大脑监测装上“复位键”

这项研究的核心突破在于，研究人员设计并实现了一套名为“可释放活动标志物”（RMA）的智能系统，并为其增加了前所未有的“可擦除”功能。

（1）智能“信使”：从大脑到血液。研究人员首先设计出RMA分子。它们由特定的大脑细胞产生后，能够穿过血脑屏障进入血液循环。这些分子在血液中极其稳定，半衰期超过100小时，灵敏度极高，理论上能检测到小鼠脑中仅12个神经元的转基因表达。这意味着，通过一次简单的抽血，就能远程“读取”大脑深处的活动。

（1）关键创新：为“信使”植入“清除密码”。但长半衰期也是把双刃剑，它造成了持续的背景信号，干扰了对新信号的识别。研究人员的绝妙想法是，给这些RMA分子预先安装一个“可编辑手柄”，这个手柄就像一段特定的分子密码，平时不影响RMA的稳定性和功能。当研究人员想“重置”监测系统时，只需向血液中注射一种特定的靶向蛋白酶，这种酶就像一把精准的“分子剪刀”，能识别并快速剪断RMA分子上的“手柄”。被剪断的RMA迅速失活并从血液中清除，背景信号在半小时内下降超过90%（即一个数量级以上）。

（3）实现动态高清监测。清除旧信号后，大脑细胞新产生的RMA会再次进入血液，形成新的信号。通过这种“注射清除剂-观察新信号”的循环，研究人员得以首次清晰捕捉到大脑基因表达的细微动态变化；例如，他们成功地以更高动态范围监测到了由生理水平c-Fos驱动的低水平启动子活动。

研究亮点与深远意义

（1）范式转变：研究提出了“在体内按需编辑血清标志物”的全新理念，将生物标志物从静态的“读数”变为可交互的“动态传感器”。

（2）解决核心矛盾：它巧妙化解了血清标志物“灵敏度（需要长半衰期）”与“时间分辨率（需要快速清除）”之间的固有矛盾，实现了“鱼与熊掌兼得”。

（3）超高灵敏度与可控性：不仅能检测极微量的大脑活动，还能通过外部注射化学物质进行主动控制，灵活性和实用性大大增强。

（4）平台技术潜力：这项技术不局限于神经科学。研究者Jerzy Szablowski教授指出，这一通用概念有广泛应用潜力；未来，通过设计不同的“手柄”和对应的“剪刀”，该平台或可用于监测肿瘤、肺部疾病（甚至可能通过尿液检测），以及实时评估患者对治疗的反应，实现真正的个性化医疗。

展望未来：无创精准医疗的新窗口

虽然这项技术目前尚处于动物模型研究阶段，但它为未来临床诊断描绘了激动人心的蓝图。想象一下，未来神经科医生可能通过周期性的血液检测，像查看动态心电图一样，监测抑郁症或癫痫患者大脑神经环路的活性变化，从而精准调整治疗方案。

这项研究的关键进展在于提出了一种思考血清标志物的新方式—我们可以在需要时，在血液内部对它们进行修改，这标志着我们向理解身体最复杂器官的动态过程，又迈出了革命性的一步。或许不久后，一次简单的抽血，配合一剂“清除剂”，就能为我们打开一扇清晰观察大脑活动的“时间窗口”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Shirin Nouraein,Honghao Li,Sangsin Lee，et al.Erasable serum markers, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI:10.1073/pnas.2511741122。