Science：新研究揭示大脑中允许可卡因和吗啡接管自然奖赏处理系统的机制

在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院和洛克菲勒大学的研究人员发现了大脑中允许可卡因和吗啡接管自然奖赏处理系统的机制。他们揭示了药物成瘾的神经基础，并为基础研究、临床实践和潜在的治疗方案提供了新的机理见解。相关研究结果发表在2024年4月19日的Science期刊上，论文标题为“Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need”。

论文共同通讯作者、西奈山伊坎医学院学术事务院长Eric J. Nestler博士解释说，“虽然这一领域的研究已经进行了几十年，但我们的研究首次证实，精神兴奋剂和阿片类药物会参与并改变负责处理自然奖赏的相同脑细胞的功能。这些发现解释了这些药物如何干扰正常的大脑功能，以及这种干扰如何随着药物接触的增加而放大，最终导致行为强迫性地寻求药物,这是成瘾病理学的标志。”

这项研究的重点是在小鼠模型中确定两类不同药物)——可卡因（一种精神兴奋剂）和吗啡（一种阿片类药物）成瘾的趋同机制。为此，这些作者采用了一整套前沿工具和方法，涵盖了神经科学的行为、回路、细胞和分子领域。通过这些创新努力，他们得以追踪前脑中一个名为伏隔核（nucleus accumbens）的区域中的单个神经元如何以细胞类型特异性的方式对食物和水等自然奖赏以及急性和重复暴露于可卡因和吗啡做出反应。他们发现了对成瘾药物和自然奖赏都有反应的细胞群体，这些细胞群基本上是重叠的，并证实反复暴露于药物会逐渐破坏这些细胞的正常功能，导致行为转向寻求药物而远离自然奖赏。

论文共同第一作者、Nestler 实验室前讲师Caleb Browne博士指出，“通过追踪这些细胞，我们发现不仅在不同的奖赏类别中，相似的细胞被激活，而且可卡因和吗啡最初引发的反应比食物或水更强烈，而且随着药物暴露的增加，这种反应实际上会放大。在停药后，这些细胞会对自然奖赏表现出无序的反应，其方式可能类似于药物使用障碍患者在停药后出现的一些负面情绪状态。”

滥用药物会破坏处理自然奖励的神经基质。图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adk6742

此外，这些作者还发现了一种成熟的细胞内信号通路——MTORC1，它能促进这些药物对自然奖赏处理的破坏。作为这一发现的一部分，他们发现了一个称为Rheb的基因，该基因编码一种可能介导这种关系的 mTORC1 通路激活剂，从而有可能为目前很少提供有效治疗方法的医学领域提供一种新的治疗靶点。

为此，这些作者计划深入挖掘成瘾神经科学背后的细胞生物学，以更好地描述对基础研究和最终临床实践至关重要的分子通路。

论文共同第一作者Bowen Tan说，“通过我们的研究工作，我们还建立了一个具有里程碑意义的数据集，该数据集将药物诱导的全脑神经激活与来自伏隔核的输入回路图谱整合在一起，这对开展药物使用障碍研究的广大科学界可能非常有用。”

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学的Jeffrey M. Friedman博士说，“我们几十年前就已知道，食物等自然奖赏和成瘾药物可以激活同一个大脑区域。但是我们刚刚了解到，它们对神经活动的影响方式截然不同。这项研究的一个重要发现是，成瘾药物会对这些神经通路产生病理性影响，这种影响不同于饥饿时吃一顿饭或口渴时喝杯水的生理反应。”

Nestler博士说，“我们正在进行的研究的一个主要方向是，确定多模态信息流如何被整合到脑细胞的价值计算，以及这一关键机制如何使药物接管对自然奖赏的处理，从而导致成瘾。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bowen Tan et al. Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need. Science, 2024, doi:10.1126/science.adk6742.

A Common Pathway in the Brain That Enables Addictive Drugs to Hijack Natural Reward Processing Has Been Identified by Mount Sinai
https://www.mountsinai.org/about/newsroom/2024/a-common-pathway-in-the-brain-that-enables-addictive-drugs-to-hijack-natural-reward-processing-has-been-identified-by-mount-sinai