Cell Chem Biol：非小细胞肺癌药物劳拉替尼或能靶向作用额外蛋白 有望开辟癌症治疗新路径

如今靶向性癌症药物被广泛使用，因为其能抑制参与癌症发生的特殊蛋白，且与化疗药物相比副作用较小；但靶向性疗法通常会抑制一些未知蛋白质的功能，这些隐藏的靶点或许也有助于药物的抗癌效应，且能为药物被重新定向来用于由隐藏靶点所控制的其它癌症提供新的途径。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Chemical Biology上题为“Differential network analysis of ROS1 inhibitors reveals lorlatinib polypharmacology through co-targeting PYK2”的研究报告中，来自H. Lee Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究表明，ROS1抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）或许在抵御另一种名为PYK2的蛋白质上有活性，同时研究人员还揭示了这种抑制作用背后的分子机制。

研究者Uwe Rix博士说道，具有多种药理学机制的药物，即能靶向作用多种功能性相关蛋白的药物，或许能潜在有效地克服药物耐受性，并改善单靶向性抑制剂的抗癌活性，且能产生更为持久的患者反应和疾病症状的缓解。这项研究中，研究人员想通过研究确定是否在非小细胞肺癌中能靶向作用ROS1蛋白的癌症药物会存在其它隐藏的靶点，于是他们在癌症模型中进行了相关研究，这些模型是由致癌ROS1蛋白的促癌特性所驱动的，因此，研究人员就需要开发一种调查平台来识别任何潜在的额外靶点，而这些靶点可能会被ROS1的主要特性所隐藏。

非小细胞肺癌药物劳拉替尼或能靶向作用额外蛋白 有望开辟癌症治疗新路径。

图片来源：Cell Chemical Biology (2023). DOI:10.1016/j.chembiol.2023.09.011

研究人员首先比较了一组不同的ROS1抑制剂的活性，结果发现，药物劳拉替尼在抵御ROS1上具有最高的抑制活性，且与其它ROS1抑制剂相比，其细胞存活率也会不成比例地提高，这些观察性结果表明，药物劳拉替尼或能靶向作用其它有助于其抗癌效应的蛋白质。于是，研究人员进行了额外的实验，结果发现，劳拉替尼也能靶向作用PYK2蛋白，该蛋白在黏着斑(focal adhesions)中发挥着重要角色，而黏着斑是一种参与多种细胞过程的特殊细胞结构，比如细胞粘附、移动和生存等；相关研究结果表明，SRC蛋白与PYK2和ROS1之间存在着物理性关联，其能帮助控制PYK2的活性，相关研究数据表明，联合抑制ROS1、PYK2和SRC或许要比单一使用任何一种药物都具有更大的抗癌效应。

进一步研究结果证实，相比单独使用任何一种药物而言，靶向作用每种蛋白质的药物组合都会导致癌细胞死亡的增加，且细胞存活率会下降；同样地，劳拉替尼联合SRC抑制剂也会增强器抗癌效应；研究人员希望这些研究结果和其研究平台未来能帮助更好地理解劳拉替尼的作用机制，并开发出具有更好地临床活性的药物组合。综上，本文研究结果表明，这种基于系统性药理学的差异网络分析或能在多个酪氨酸激酶抑制剂中剖析混合规范/非规范的多药理学机制，从而促进更加合理的药物组合的设计。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yi Liao，Lily L. Remsing Rix，Xueli Li, et al. Differential network analysis of ROS1 inhibitors reveals lorlatinib polypharmacology through co-targeting PYK2, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.09.011