多篇文章聚焦近期癌症生物标志物研究新成果！

本文中，小编整理了近期科学家们发表的多篇重要研究成果，共同解读癌症生物标志物研究领域新进展，分享给大家！

【1】Nat Med：探索非小细胞肺癌新的生物标志物

doi：10.1038/s41591-022-01754-x

近年来有研究表明循环肿瘤DNA (ctDNA)中的肿瘤突变负担(TMB)在预测PD-L1/PD-1抑制剂的疗效方面显示出了希望。然而，多达30%的NSCLC患者在诊断时可能没有足够高质量的组织活检用于生物标志物分析。血液肿瘤突变负担（bTMB）的原材料很容易获得，而且由于存在单个时间点从单个位点获得活检的肿瘤异质性，不太容易受到采样偏差的影响。

研究者Edward S. Ki教授及其团队为了前瞻性地评估血液中的TMB (bTMB)，进行了一项2期临床试验 (NCT02848651)，评估了bTMB（血液中的肿瘤突变负担）作为atezolizumab（阿替利珠单抗）一线单药治疗局部晚期或转移期IIIB-IVB非小细胞肺癌预测生物标志物的作用。

该研究共纳入153例IIIB - IVB期局部晚期或转移性NSCLC患者，他们来自美国20个地区和社区实践站点。患者每3周静脉注射阿替利珠单抗1200 mg，直到疾病进展、不可接受的AEs（不良反应）。共同主要终点为研究者评估(RECIST 1.1)的ORR（客观缓解率）和研究者评估的PFS（无进展生存期）。使用预先指定的bTMB（血液中的肿瘤突变负担）截止值16来评估疗效，相当于14.5 mut/Mb (16 mut/1.1 Mb)。Kaplan Meier曲线和Log-rank检验评价bTMB高组和bTMB低组PFS的差异。在每个截止点，bTMB-高和bTMB-低亚组之间的检验以0.10显著性水平进行双侧检验。次要终点包括反应持续时间、PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）。探索性终点探讨了疗效、基线特征和生物标志物之间的关系。

【2】Cell Rep：全基因组鉴定分析人类癌症的预后生物标志物

doi：10.1016/j.celrep.2022.110569

准确区分侵袭性癌症和惰性癌症的能力是预测患者风险的基础，并可以指导关键的治疗决策。对于良性癌症，谨慎等待和/或手术切除可能是合适的，而浸润性癌症可能需要使用细胞毒疗法进行多模式治疗，这种疗法本身就会导致相当大的发病率。癌症治疗不足和癌症过度治疗都已被确定为患者死亡的重要来源，突显出迫切需要提高我们准确识别患有最具侵袭性恶性肿瘤的患者的能力。

目前的风险预测在很大程度上依赖于对疾病状态的组织病理学和放射学评估。淋巴结转移和细胞去分化等特征的存在被认为是患者预后的强有力的预测指标，并被用来确定癌症的分期和分级。然而，这些病理标记物需要主观判断，并且观察者之间的符合率较低。此外，即使是完美的肿瘤分期也不能明确地预测患者随后的临床病程。近日，耶鲁大学医学院的研究者们在Cell Reports杂志上发表了题为“Genome-wide identification and analysis of prognostic features in human cancers”的文章，该研究分析为预后生物标记物分析建立了丰富的资源，并阐明了患者生存数据在临床前癌症研究和治疗开发中的应用。

癌症的临床决策依赖于对患者风险的准确评估。为了提高我们识别最具侵袭性的恶性肿瘤的能力，研究者使用来自10，884名患者的基因表达、拷贝数、甲基化和突变数据构建了全基因组生存模型。研究者确定了100，000多个重要的预后生物标记物，并证明这些基因组特征可以在临床上不明确的情况下预测患者的预后。虽然不利的生物标记物通常被认为代表癌症驱动基因和有希望的治疗靶点，但研究者表明，与较短生存时间相关的癌症特征不会对癌基因或成功的药物靶点产生丰富作用。

【3】Nature：绘制癌症突变“热点”揭示了新的癌症驱动因素和生物标志物

doi：10.1038/s41586-022-04398-6

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员确定并描述了癌症进化中一个以前未被认识的关键角色：发生在基因组某些区域的集群突变（clusters of mutations）。他们发现，这些集群突变促进大约10%的人类癌症的产生，并可用于预测癌症患者的生存。相关研究结果发表在2022年2月17日的Nature期刊上，论文标题为“Mapping clustered mutations in cancer reveals APOBEC3 mutagenesis of ecDNA”。

这项研究揭示了一类称为体细胞集群突变（clustered somatic mutation）的突变---集群意味着它们聚集在细胞基因组的特定区域，体细胞意味着它们不是遗传的，而是由内部和外部因素造成的，例如衰老或暴露于紫外线辐射。到目前为止，体细胞集群突变在癌症产生中一直未被充分研究。但是，论文通讯作者加州大学圣地亚哥分校生物工程教授、细胞与分子医学教授Ludmil Alexandrov博士及其研究团队观察到这些突变有一些非常不寻常的地方， 值得进一步研究。

Alexandrov说，“我们通常观察到体细胞突变在整个基因组中随机发生。但是当我们仔细观察其中一些突变时，我们看到它们发生在一些热点区域。这就像把球扔在地板上，然后突然看到它们聚集在一个空间里。所以我们不禁要问：这其中发生了什么？为什么会有热点区域？它们在临床上有意义吗？它们是否告诉我们一些关于癌症是如何产生的？”

MOSAICA方法的示意图，其用于标记和分析光谱和时间分辨率组分。

图片来源：DOI: 10.1038/s41467-021-27798-0

【4】Nat Commun：新型活检技术或有望分析多种肿瘤组织中的特殊生物标志物

doi：10.1038/s41467-021-27798-0

在空间背景下的多路复用mRNA分析或能提供促进基础研究和临床应用的新信息，然而不幸的是，现有的空间转录组学方法由于多路复用率较低或复杂性而受到了一定的限制；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Spatial transcriptomics using combinatorial fluorescence spectral and lifetime encoding， imaging and analysis”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新型的活检技术，其或能同时对多个肿瘤微环境生物标志物进行分析，并揭示细胞的空间组织和相互作用，进而帮助推进个体化的疾病诊断和治疗；当前的单一生物标志物活检技术并不能分析多种不同的生物标志物且经常不能成功预测患者的预后。

这种称之为多组学、利用整合组合分析来进行单次扫描的基于荧光成像的技术（MOSAICA）或能对细胞和组织中大量的mRNA和蛋白质标志物进行空间分析，包括临床肿瘤组织；这篇研究报告中，研究人员表示，MOSAICA技术能够在3D空间范围内利用单轮染色和成像直接进行高度多路复用的生物标志物分析，而并不是传统方法中通常需要重复的多个处理步骤。

如今临床医生和科学家们对肿瘤组织中不同的免疫细胞和癌细胞类型有了一个整体的看法，这或许就为确定病人的预后和疗法治疗效果提供了新的线索和思路；研究者Weian Zhao说道，空间生物学是一个新的科学前沿领域，其能在分子和组织水平下绘制出每个细胞及其在体内的功能，而这或许是理解人类疾病并开发精准化诊断和治疗性策略的基础。包括免疫检查点抑制剂在内的许多癌症免疫疗法并不会发挥作用，而科学家们意识到，这或许是因为所有肿瘤组织细胞类型的空间组织或许会决定药物的疗效；而本文中研究者所开发的MOSAICA技术则能描述活检肿瘤组织免疫微环境中的空间细胞组成和相互作用，从而就有望为个体化诊断和疗法提供相应的信息。

【5】Cell Rep：识别出卵巢癌的潜在治疗性靶点和特殊生物标志物

DOI：10.1016/j.celrep.2021.109934

脆性X相关蛋白-1（FXR1，Fragile X-related protein-1）基因在卵巢癌患者机体中会高度扩增，而且这种扩增与FXR1 mRNA和蛋白的表达水平增加直接相关，FXR1的编导直接与癌细胞的生存和增殖直接相关。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“RNA-binding protein FXR1 drives cMYC translation by recruiting eIF4F complex to the translation start site”的研究报告中，来自威斯康星医学院等机构的科学家们通过研究识别出了卵巢癌中cMYC调节的新型分子机制。

尽管cMYC基因异常在几乎一半的癌症患者机体中都存在，但对于科学家们而言如何利用cMYC作为一种治疗性靶点一直存在一定的挑战，因为其是一种“不可药用”的蛋白结构；这篇研究报告中，研究人员揭示了癌细胞中的一种新机制，即FXR1如何通过调节癌细胞来稳定cMYC的mRNA并促进cMYC的蛋白合成，相关研究结果或支持了一种概念，即靶向作用FXR1或能阻断cMYC的活性。

研究者Chaluvally-Raghavan说道，靶向作用FXR1或许具有强大的潜力，其不仅能抑制卵巢癌中的cMYC，还能抑制肺癌、宫颈癌和食管癌乃至所有高表达FXR1的癌症类型。目前我们正在不断研究来识别其它癌症中能被靶向作用的潜在靶点。此外，本文研究还证实了此前关于FXR1致癌效应的研究结论，这在体外和体内对于卵巢癌的生存和生长至关重要。

【6】Sci Rep：识别出用于开发尿液检测技术的新型潜在胆管癌生物标志物

doi：10.1038/s41598-021-00530-0

最近研究人员在不同地理区域人群的尿液代谢组中识别出了表型的多样性，近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Mapping of population disparities in the cholangiocarcinoma urinary metabolome”的研究报告中，来自帝国理工学院等机构的科学家们通过进行早期研究发现了10种与胆管癌发生相关的代谢产物，其或有望帮助开发一种诊断癌症的新型尿液检测手段。

文章中，研究人员通过联合研究理解并减少了泰国和老挝东北部地区伊桑人群中不成比例的高胆管癌发病率。在英国，胆管癌非常罕见，大约每10万人中有2人会患胆管癌，而且患者的发病原因并不清楚；然而仅在泰国，其东北地区人口的胆管癌发病率就是英国的30倍，即每10万人中有85人患病；而在河对面的老挝，人群患胆管癌的发病率或许更高。

在泰国，胆管癌的发病率与麝猫后睾吸虫（O.viverrini）有关，这种寄生虫可能会在不经意间通过摄入生的、半熟或者发酵的鱼菜而入侵机体，该寄生虫会进入到胆管并引发损伤，从而导致感染者癌症发生。研究者Simon Taylor-Robinson教授说道，胆管癌的早期诊断非常重要，因为其通常并没有任何症状，这就意味着如果患者发现较晚的话，可能就会难以治疗，而且通过手术也很难切除癌症了。除了手术外，目前并没有有效的疗法来治疗胆管癌。

【7】Life：科学家发现有望帮助解析人类转移性乳腺癌的新型生物标志物

doi：10.3390/life11101049

乳腺癌是全球女性最常见的一种癌症类型，然而尽管医学领域在治疗这种癌症上取得了一定的进步，但对于局部扩散的肿瘤，尤其是扩散到远端的肿瘤，目前尚无有效的治疗性手段。近日，一篇发表在国际杂志Life上题为“CXCR4-CCR7 Heterodimerization Is a Driver of Breast Cancer Progression”的研究报告中，来自南澳大利亚大学等机构的科学家们通过研究发现侵袭性乳腺癌和CXCR4-CCR7双重细胞表面蛋白复合体之间的关联，此外研究人员还揭示了这种关联的数量与疾病严重性之间或具有一定的直接关联。

本文中，研究人员首次在动物和人类细胞中观察到了蛋白质之间的相互作用，本文研究得到了澳大利亚国家健康和医学研究委员会的资助，研究人员提供了关键的信息来阐明乳腺癌从良性进展到侵袭性形式的相关机制。研究者Valentina Poltavets表示，通过阻断CXCR4-CCR7蛋白之间的相互作用或许有望帮助开发出治疗侵袭性乳腺癌的新型疗法。

在全球范围内，乳腺癌每年影响着超过230万名女性的健康，其中侵袭性乳腺癌就占到了女性所有乳腺癌相关死亡比例的40%以上；目前并没有有效的疗法来治疗转移性肿瘤，这也就是为何科学家们迫切需要进一步研究来开发针对机体乳腺癌扩散到其它器官的新型疗法的原因了。根据其本身而言，CXCR4和CCR7蛋白存在于包括乳腺癌细胞在内的多种细胞类型中，但研究者发现，在更具侵袭性和转移性的乳腺癌细胞中，其或许就会互相结合来传递特殊信号，从而使得这些细胞生长和移动速度更快。

科学家在血液中发现一种有望改善肝癌诊断的新型生物标志物-tsRNA。

图片来源：Higher Education Press

【8】Front Med：科学家在血液中发现一种有望改善肝癌诊断的新型生物标志物-tsRNA

doi：10.1007/s11684-022-0920-7

肝细胞癌是一种最主要的肝癌形式，其也是全球最常见和致死性的癌症之一，尤其是在东亚地区。晚期肝细胞癌患者往往会经历较低的5年生存率且预后不佳，因此，早期诊断对于有效地治疗肝细胞癌非常重要。

近日，一篇发表在国际杂志Frontiers of Medicine上题为“Serum mitochondrial tsRNA serves as a novel biomarker for hepatocarcinoma diagnosis”的研究报告中，来自中国南京大学等机构的科学家们通过研究发现，肝癌患者机体中名为tRF-Gln-TTG-006的tsRNA或能作为一种有希望的血液生物标志物来帮助尽可能早地诊断肝癌患者，此外，在肝细胞癌进展期间，tsRNA或许还具有其潜在的生物学功能。

tRNAs主要负责氨基酸的转移，其在蛋白质合成过程中扮演着非常关键的角色，研究者所识别出的新型的tRF-Gln-TTG-006或许就是亲本tRNA的片段，但与亲本不同，tsRNA往往能作为针对很多癌症类型的潜在血液生物标志物以及疾病进展的调节子，目前研究人员尚未完全阐明肝细胞癌中血清中tsRNA的特征，本文研究中，研究人员就想通过研究填补这一空白，而发现与肝细胞癌相关的tsRNA或许有望帮助尽可能早地促进科学家们对肝细胞癌进行检测。

【9】Clin Cancer Res：特殊生物标志物或能帮助预测黑色素瘤患者对免疫疗法的反应

doi：10.1158/1078-0432.CCR-21-3114

黑色素瘤是一种皮肤癌类型，当在早期阶段被发现和治疗的话通常是能够得以治愈的，然而，这种疾病可以迅速扩散到机体其它器官并变得具有致死性；据美国癌症协会数据显示，在美国每年有超过7600人会死于黑色素瘤。值得庆幸的是，一种特殊的免疫疗法—免疫检查点抑制剂（ICI）或能改变包括黑色素瘤在内的多种癌症的治疗，并改善患者的护理，但尽管有了这种新型免疫疗法，临床医生也一直无法预测哪些患者会从中获益以及哪些患者不会获益。

近日，一篇发表在国际杂志Clinical Cancer Research上题为“Circulating Immune Bioenergetic， Metabolic， and Genetic Signatures Predict Melanoma Patients' Response to Anti–PD-1 Immune Checkpoint Blockade”的研究报告中，来自威克森林大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了能帮助潜在预测患者对疗法反应的血液生物标志物。

研究者Soto-Pantoja说道，当免疫疗法发挥作用时，其会非常成功且能改善患者的总体生存情况，大约20%-40%的患者会对疗法产生反应，但目前我们迫切需要预测性的生物标志物来指导疗法决策并开发新型抵御癌症耐受性的疗法策略。本文中，研究人员分析了在治疗前III期和IV期黑色素瘤患者机体的血液样本，其中一组患者对ICI疗法有反应，且能完全或者部分反应，另一组患者则不会对ICI疗法产生反应且会出现疾病进展。

【10】Mol Cancer：一类新的tsRNA标志物作为胰腺癌诊断和预后的生物标志物

doi： 10.1186/s12943-021-01389-5

胰腺癌(Pc)是全球癌症相关死亡的第三大原因，大多数pc患者一旦诊断为晚期。寻找敏感度和特异度高的新生物标志物用于早期诊断和预后判断被认为是提高PC治疗效果的最佳策略。TRNA衍生的小RNA(TsRNAs)是由前体或成熟tRNA产生的新的非编码小RNA，长度为18~40nt。最近的证据表明tsRNAs在多种癌症中表达失调，提示tsRNAs可能在肿瘤发生中起重要作用。最近出现了血清和其他体液中循环核酸用于癌症筛查和预后的潜在用途。TsRNAs在循环中也被发现是稳定的，并且存在的比例比miRNAs高得多，这一点令人惊讶。然而，血清中tsRNAs的诊断价值和生物学功能，特别是对PC的诊断价值和生物学功能，仍然是含糊不清和耐人寻味的。

为了探索血清tsRNAs是否可以作为PC的新生物标志物，作者进行了小RNA测序和qRT-PCR个体验证的初步筛选。在检测到的433个tsRNAs和1121个miRNAs中，PC组tsRNAs的变异幅度大于miRNAs，提示tsRNAs可能是检测PC的更敏感的生物标志物。接下来，进一步分析来自两家医院的更大的血清样本中这两个tsRNAs的表达(验证组：100名健康对照与150名PC患者，其中46名PC患者与26名来自连云港市第一人民医院的健康对照，104名PC患者与74名来自南京大学附属鼓楼医院的健康对照。最终结果表明，血清tRFPro-AGG-004和TRF-Leu-CAG-002可作为PC早期诊断的新的有前景的生物标志物。（生物谷Bioon.com）

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