JEM：溶瘤病毒或能促使“冷”肿瘤升温并改善免疫疗法治疗癌症患者的效率

尽管检查点阻滞疗法已经取得了广泛的成功，但其依赖于反应性的免疫浸润，因此，目前研究人员也非常迫切需要开发出增强免疫浸润并预防免疫抑制的疗法。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Experimental Medicine上题为“An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究发现，给感染癌症的病毒（溶瘤病毒）装配上肿瘤抑制遗传载体或能刺激机体的免疫系统，并帮助免疫疗法缩小或完全消除小鼠体内的侵袭性肿瘤，相关研究结果或为将溶瘤病毒与免疫疗法相结合的临床试验铺平道路。

溶瘤病毒是一种遗传修改的病毒，其能靶向作用快速分裂的肿瘤细胞且能避免损伤正常的细胞，最初设计溶瘤病毒的目的就是直接杀伤癌细胞，但后来研究人员注意到其也能刺激机体的免疫系统，这或许就表明，溶瘤病毒能与诸如免疫检查点抑制剂等其它癌症疗法相结合进行使用，免疫检查点抑制剂能移除对免疫系统的“制动”以便T细胞能识别并攻击肿瘤。Greg Delgoffe博士说道，免疫检查点抑制剂仅能在“热”肿瘤中发挥作用，这些肿瘤能已经被T细胞所浸润，溶瘤病毒能帮助“冷”肿瘤升温，因此其或许能协同免疫疗法发挥作用，但目前研究人员尚未实现这一目标。

目前的问题在于，很多患者机体的肿瘤都无法对溶瘤病毒产生反应，研究人员对基于实验室的溶瘤病毒研究非常感兴趣，但目前尚未转化到临床中，而且他们还想通过研究理解肿瘤对这些病毒耐受背后的机制，从而观察应该如何做才能帮助患者。文章中，研究人员首先开发出了对名为牛痘苗（vaccinia）的溶瘤病毒非常敏感的头颈癌鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系，当注射一剂病毒后肿瘤就会消退，同时研究人员还开发了第二种癌细胞系，其在其它方面完全相同但对牛痘苗会产生耐受性。当将这两种细胞注射到小鼠体内并比较肿瘤生长时机体的免疫学差异后，研究人员发现，对牛痘苗的耐受性或许是由高水平的信号蛋白TGF-β所驱动的，TGF-β被认为会通过抑制机体的免疫环境来促进癌症的生长。

溶瘤病毒或能促使“冷”肿瘤升温并改善免疫疗法治疗癌症患者的效率。

图片来源：Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20230053

下一步研究人员对牛痘苗进行改造让其携带编码TGF-β抑制剂的基因，研究者Delgoffe说道，TGF-β抑制剂非常有效，目前其已经在临床中被试用过了，但由于其是由系统递送的，因此其通常具有一定的毒性效应，让研究人员感觉使用溶瘤病毒最酷的地方在于，其能直接将“货物”运输到肿瘤微环境中，因此其非常具有针对性，同时也是一种更为安全的治疗方法。当研究人员将改良后的牛痘苗注射到携带对牛痘苗耐受的HNSCC的小鼠机体中时，肿瘤会发生萎缩，且大约50%的小鼠体内的肿瘤完全消失了，相比接受不携带TGF-β抑制剂的对照病毒的小鼠而言，前者小鼠的生存率明显增加了，更重要的是，这种疗法并不会引起任何自身免疫作用或者毒性相关的副作用。

接下来，研究人员测试了改良病毒是否会在对抗PD-1免疫检查点抑制剂耐受的高侵袭性黑色素瘤中发挥类似作用，结果发现，未接受任何治疗、抗PD-1或对照牛痘苗的动物都会在大约24天内死亡，而接受改良病毒的小鼠中大约有20%的小鼠机体中的肿瘤被完全清除了。当改良的病毒与抗PD-1结合使用时，效果最为显著；67%的小鼠机体的肿瘤被完全清除了，且其生存期大大延长了。研究者Delgoffe及其同事希望已经授权给Kalivir免疫治疗公司的改良疫苗病毒不久后将会在人类临床试验中作为免疫检查点抑制剂的辅助剂进行使用，并用于对免疫疗法无法产生反应的患者进行使用。

综上，本文研究结果表明，除了能刺激机体的免疫浸润外，溶瘤病毒还能作为一种非常具有吸引力的方法来运输特殊制剂并限制癌症中的免疫抑制作用。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Kristin DePeaux，Dayana B. Rivadeneira，Konstantinos Lontos, et al. An oncolytic virus–delivered TGFβ inhibitor overcomes the immunosuppressive tumor microenvironment, Journal of Experimental Medicine (2023). DOI:10.1084/jem.20230053