Nat Biotechnol：肠道微生物组可增加HIV和EBV的感染风险和疾病严重程度

在过去的十年中，肠道微生物组引起了人们的极大兴趣。近期的研究已表明，肠道中的细菌和其他微生物在免疫、新陈代谢、消化以及抵御试图入侵我们身体的“坏细菌”方面发挥着辅助作用。然而，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学医学院的Angela Wahl博士、Balfour Sartor博士和J. Victor Garcia博士及其同事们肠道微生物组可能并不总是抵御人类病原体。他们首次使用了一种没有肠道微生物组（无菌）的精密动物模型，结果表明肠道微生物组对爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus, EBV）和人类免疫缺陷病毒1型（HIV）感染有重大影响，并在疾病过程中发挥作用。相关研究结果于2023年8月10日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection”。

Wahl说，“这些发现首次提供了直接证据，表明常驻肠道菌群对两种不同的人类特异性病原体感染的建立和病理过程有重大影响。”

为了实现这一发现，Wahl和Garcia需要创建一种模拟人类免疫系统的“人源化（humanized）”的小鼠模型来进行他们的研究。一旦暴露于病毒中，这种人源化模型就能像人类一样复制病毒，并可用于研究。但是他们需要更进一步。Wahl和Garcia需要将传统的人源化小鼠模型与没有肠道微生物组（无菌）的小鼠模型进行比较。这就意味着，他们需要在世界上首次构建一种人源化、无菌的小鼠模型。

作为开发人体病原体体内模型的专家，Wahl和前北卡罗来纳大学研究生Morgan Chateau博士需要找到一种方法，既能使动物人源化，又能让它们不接触任何细菌，包括生活在食物、皮肤、空气或外部环境中的细菌。为此，他们使用了一个定制的外科隔离室，本质上就是一个“大无菌泡”，里面有专门的手套隔间和显微镜。Wahl说，“这在以前从未有过。我们对小鼠进行了人源化处理，并在严格的无菌条件下进行了病毒暴露实验。从技术上讲，这非常具有挑战性。”

HIV是一种主要感染人类 CD4+ T 细胞的逆转录病毒，主要通过消化道感染。例如，男男性行为者的直肠暴露占HIV新感染人数的一半以上。母乳喂养是通过口腔暴露将HIV传染给婴儿的一个例子。

论文共同第一作者Wenbo Yao博士发现，与人源化的无菌小鼠相比，在体内定植了常驻肠道微生物组的人源化小鼠直肠感染HIV的几率要高出200%。同样，与人源化的无菌小鼠相比，在体内定植了常驻肠道微生物组的人源化小鼠口腔感染HIV的几率要高出300%。这些作者还注意到，与人源化的无菌小鼠相比，定植了常驻肠道微生物组的人源化小鼠血浆中的HIV-RNA水平高出34倍，组织中的HIV-RNA水平高出1000多倍。

论文共同作者R. Balfour Sartor博士 说，他们在HIV方面的创新发现最终可能会成为人们开发新的临床方法和疗法的基础。Sartor说，“这些发现打开了一扇全新的大门。是否有可能改变肠道微生物组，减少可能导致HIV感染扩大的细菌、真菌和病毒？或者反过来说，我们可能帮助患者建立防止HIV扩增并与抗病毒药物协同清除HIV的微生物。”

这些作者随后对定植了常驻肠道微生物组的人源化小鼠和无菌的人源化小鼠进行了比较，结果发现，常驻肠道微生物组的存在增加了CCR5+CD4+ T细胞的频率，而CCR5+CD4+ T细胞是整个肠道中HIV感染的主要目标。他们的研究结果表明HIV感染和复制的增强至少部分是由于口腔或直肠接触HIV后局部感染的靶细胞密度增加。

Wahl说，“这是一项意义重大的发现。每个人的肠道内都有独特的微生物。未来，评估人与人之间的这种多样性如何影响他们感染HIV的风险以及随后的病程将非常重要。”

CV-BLT小鼠粪便细菌微生物组。图片来自Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01906-5。

这些作者关于 EBV 的研究结果也很重要。EBV是一种DNA疱疹病毒，可感染B细胞并引起单核细胞增多症（mononucleosis）。几乎95%的成年人都潜伏着EBV感染，但对于一些免疫系统受损的人来说，EBV感染会影响某些类型癌症的发展，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

Wahl 和 Garcia 发现，携带正常肠道微生物组的小鼠暴露于 EBV 后，会在多种器官（包括脾脏、肝脏、肾脏和胃部）中出现大面积肿瘤。感染了 EBV 的无菌小鼠几乎没有这些肿瘤。未来的研究将需要评估在常驻肠道微生物组存在的情况下增强 EBV 感染和肿瘤发生的潜在机制。

Garcia说，“我们有两种人类病原体，它们在所有可能的方面都是不同的。它们感染的细胞类型、引发的疾病类型以及病毒类型完全不同。然而，肠道微生物组会加剧这两种病毒各自导致的疾病。”

这些作者如今将尝试找出决定肠道微生物组是否在HIV和EBV感染在全身持续存在中发挥作用的因素，并弄清肠道微生物组是否也会影响其他人类特异性病原体。

更具体地说，Wahl、Garcia 和 Sartor 希望了解肠道微生物组如何促进 HIV 和 EBV 感染。他们还想确定哪些特定的微生物菌株有助于这两种病毒的复制和致病能力，尤其重要的是，哪些微生物菌株能保护宿主免受这两种病毒的感染。Sartor特别想知道，是否还有其他潜伏病毒受到肠道微生物组的影响。

“肠道微生物组是否也会影响单纯疱疹病毒（HSV）、带状疱疹病毒（VZV）和其他导致肿瘤的潜伏病毒的重新激活？我们不知道，但有很好的记录表明微生物可以影响某些细菌和真菌病原体。这可能也是一个值得探索的话题。”

Wahl和Garcia希望，他们的发现将为那些对肠道微生物组对人类特定病原体引起的疾病的作用感兴趣的科学家们开辟一个新的探索领域。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Angela Wahl et al. A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection. Nature Biotechnology, 2023, doi:10.1038/s41587-023-01906-5.

2. Gut Microbiome Can Increase Risk, Severity of HIV, EBV Disease
https://news.unchealthcare.org/2023/08/gut-microbiome-can-increase-risk-severity-of-hiv-ebv-disease/