AD：一箭双雕！宾大团队发现，小分子微管稳定剂CNDR-51997可安全有效地减少阿尔茨海默病小鼠模型的Aβ和tau病理

近期，宾夕法尼亚大学Kurt R. Brunden团队与加州大学圣地亚哥分校Carlo Ballatore团队联合发表了一篇文章，他们在测试了具有更高药物活性的微管稳定剂CNDR-51997的药代动力学、药效和安全性后发现，CNDR-51997可安全地减少AD小鼠模型的β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau病理。

此外，CNDR-51997耐受性良好，即使在超大剂量应用时，依然可以保持良好的安全性。

研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

论文首页截图

研究人员先是筛选了120多种与CNDR-51657同类的小分子微管稳定剂，其中CNDR-51997在微管稳定性测试中表现突出。

CNDR-51997合成过程

具体来说，研究将小鼠神经元培养物用磷酸酶抑制剂OA处理（目的是增强tau磷酸化水平），结果发现，OA处理后，随着tau磷酸化水平增强，小鼠神经元微管被明显破坏。然而，当将小鼠神经元培养物同时被OA和CNDR-51997处理时，小鼠神经元的微管结构稳定，没有遭到破坏。

并且，当CNDR-51997浓度达到0.3μM时，微管稳定标志物，即乙酰化微管蛋白（AcTub）水平就得到明显增加。而在同样条件下，其他小分子微管稳定剂要在≥1μM的浓度下才能使AcTub水平明显增加。

药代动力学结果显示，CNDR-51997具有很高的口服生物利用度（75%），以及较长的半衰期（4.1-5.1小时）。在体内测试中，CNDR-51997在1或2 mg/kg（腹腔注射）剂量下可显著增加小鼠大脑中的另一种微管稳定标志物，去酪氨酸化微管蛋白（DetyrTub）水平，且这种效果在最后一次给药后持续了3天。

1 或2 mg/kg CNDR-51997可增加DetyrTub水平

这些结果表明，CNDR-51997有成为tau蛋白病治疗药物的潜力。

在安全性方面，从体内测试结果中，研究人员观察到，1 mg/kg剂量的CNDR-51997就足以达到稳定微管结构的作用，且可持续数天，这说明CNDR-51997可以间歇性给药，比如每周2次。但是为了观察长期治疗的安全性，需要做进一步的药物递增试验。

结果显示，6或12 mg/kg口服剂量的CNDR-51997对小鼠行为没有显著影响，在20 mg/kg口服剂量下，部分小鼠出现暂时性行为变化，但在15到30分钟内恢复正常。重复剂量耐受性研究也证实了这点。总之，CNDR-51997在高达20 mg/kg的剂量下表现出良好的耐受性，无显著不良反应。

该研究团队此前的研究显示，CNDR-51657（每周两次，3 mg/kg）可通过稳定微管的结构和功能，来减少5XFAD小鼠模型Aβ斑块的形成。为了观察CNDR-51997能否达到类似的效果，研究人员同样构建了5XFAD小鼠模型，每周两次腹腔注射1、2或3 mg/kg剂量的CNDR-51997。

结果发现，与CNDR-51657研究一致，1至3 mg/kg剂量的CNDR-51997不仅可以显著减少5XFAD小鼠大脑皮质和海马中的可溶性和不溶性Aβ42水平，还显著降低了BACE1水平。不过当剂量增加到5 mg/kg时，则无法减少小鼠大脑皮质中不溶性Aβ42的水平。

大脑皮质和海马中的可溶性和不溶性Aβ42水平

为了进一步探索CNDR-51997的治疗潜力，研究人员又构建了tau蛋白病小鼠模型（PS19小鼠），并让8个月大的雄性PS19小鼠接受每周两次3 mg/kg的CNDR-51997或对照注射治疗，持续3个月。

结果显示，每周两次3 mg/kg剂量的CNDR-51997显著减少了tau病理（见下图）和轴突营养不良。此外，CNDR-51997没有引起显著的外周神经病和其他器官的负面影响。

总的不可溶性tau蛋白水平、乙酰化tau和磷酸化tau水平降低

综上，该研究表明，CNDR-51997可以同时减少两种AD标志性病理，有望成为AD和/或其他tau蛋白病的有效治疗药物。期待进一步更广泛的临床研究，来验证这些发现是否适用于人类患者。