PLoS Pathog：Netrin-1破坏HBV的附着和内化，提供新的治疗途径

乙型肝炎病毒（HBV）在全球感染人数超过2.5亿，可导致慢性肝病和肝癌。目前的抗病毒疗法只能抑制病毒复制，无法根除病毒，这凸显了迫切需要阻断HBV进入肝细胞的新策略。

Netrin-1是一种分泌型层粘连蛋白相关蛋白，人们不仅越来越认识到其在神经导向和免疫调节中的既定功能，也认识到其在病毒发病机制中的潜在作用。

Netrin-1抗病毒特性的发现

在之前的研究中，隶属于金泽大学的研究人员发现内皮脂肪酶（endothelial lipase, LIPG）是促进乙型肝炎病毒通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteoglycans, HSPGs）和/或钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP）附着于肝细胞的宿主因子。

通过基于LIPG的筛选，研究团队发现Netrin-1是一种与LIPG相互作用的蛋白。源自Netrin-1序列的合成肽显示出强大的抗HBV活性。在原代人类肝细胞中，Netrin-1有效抑制了HBV感染；在HepG2-NTCP-YFP细胞中，它同时抑制了病毒的附着和内化。

Netrin-1的作用机制

机制研究表明，Netrin-1通过其V结构域和C结构域中的肝素结合基序与LIPG结合，从而破坏LIPG与HSPGs以及LIPG与HBV之间的相互作用。此外，Netrin-1与表皮生长因子受体(EGFR)的胞外结构域相互作用，阻止NTCP-EGFR复合物的形成，并抑制EGFR的二聚化和磷酸化，这一过程独立于HSPGs。

使用人源化肝细胞嵌合小鼠进行的体内实验证明，重组Netrin-1能够抑制HBV感染。这些发现确立了Netrin-1作为一种多功能宿主因子，能够干扰HBV进入的多个步骤，突显了其作为HBV感染和慢性乙型肝炎新型治疗策略的潜力。

该论文发表于《PLOS Pathogens》，金泽大学的Masao Honda教授（论文的通讯作者）表示："我们的研究揭示了Netrin-1此前未被认识的作用，即通过干扰病毒附着和内化来阻断乙型肝炎病毒进入肝细胞。我们希望这项工作能激发对多功能宿主因素的进一步研究，以利用其对抗病毒感染。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ying Wang et al, Netrin-1 inhibits the attachment and internalization of Hepatitis B virus for hepatocyte infection, PLOS Pathogens (2025). DOI: 10.1371/journal.ppat.1013776.