Science：构建出迄今为止最大规模的健康人体组织中合子后基因组突变图谱

在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学和华盛顿大学的研究人员构建出有史以来规模最大的健康人体组织中合子后基因组突变图谱---这一科学进步可能为诊断和治疗遗传疾病打开新的途径。就取样的组织和供体的数量而言，这是有史以来最大的一次。这一发展为了解与癌症有关的疾病以及由细胞功能失常引起的无数疾病（包括衰老）的遗传基础指明了方向。该图谱可能有助于诊断医学疾病，并可能有助于逆转导致疾病的基因突变。相关研究结果发表在2023年4月14日的Science期刊上，论文标题为“The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human life span”。

论文共同通讯作者、俄勒冈健康与科学大学副教授Donald F. Conrad博士说，“如果谈论基因变化是疾病的基础，如今有各种各样的技术允许我们对基因组进行改变。也许有可能改变我们由于运气不好或坏习惯而获得的那些突变并把它们改回以前的样子。”

了解细胞突变的窗口

这些作者利用948名为美国国家卫生研究院（NIH）的基因型-组织表达计划（Genotype-Tissue Expression Program）捐献身体的人死后汇编的54种组织和细胞类型生成了这种图谱。

每个人在受孕的时候都是作为一个单细胞开始的，在第一个受精细胞的细胞核内携带着DNA蓝图。利用这些原始的DNA指令，细胞分裂并复制成巨大的细胞群体，形成不同的在体内执行独特功能的组织。在任何时候，平均每个人都由大约30万亿个细胞组成；在一生中，同一个人产生了几千万亿个细胞。

随着时间的推移，每个细胞会一次又一次地遭受破坏。在某些情况下，它们每天要自我修复数千次。Conrad说，“每隔一段时间，细胞在DNA修复过程中就会出现差错，或者遗漏掉错误不加以修复，由此产生的变化就会继续传播下去。我们的研究给了我们一个窗口，让我们了解这些变化在不同的器官和组织中以及在我们生命的不同时期发生的程度。”这种称为称为体细胞嵌合（somatic mosaicism）的情况是细胞从原始DNA蓝图中发生突变的结果。

构建图谱

在此之前，探究合子后或受精后发生的突变的遗传研究通常是在癌症组织（如黑色素瘤和肺部肿瘤）的活组织检查中进行，或在容易获得的组织（如血液）中进行。这项新研究构建的图谱开辟了一个对一生中发生的突变进行调查的领域。

受精后DNA突变在人体内积累，被复制到RNA中，并通过RNA-seq检测。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113。

论文共同通讯作者兼论文第一作者Nicole Rockweiler博士说，“从一个细胞到一个孩子是一个了不起的过程。当你把发生在我们生命中如此重要的部分的突变层层叠加时，我们在怀孕结束时能表现得很好，这真是令人惊讶。”

为了构建这种新的图谱，这些作者开发了一种计算方法，使用大量细胞的RNA测序（bulk RNA sequencing）来表征整个身体的大量组织样本目录中的突变。他们能够通过将突变对应到“发育树”上来追踪突变发生的时间点，在不同的组织和许多人中对它们进行索引。他们发现，随着人们年龄的增长，许多突变都是系统地出现的，而且在某种程度上是可预测的，尽管大约10%的突变似乎是个体内在因素（无论是基因还是环境）的结果。

他们还发现大多数可检测的突变发生在生命的后期，尽管也有许多突变发生在出生前。Rockweiler写道，“我们了解到，一些组织，如食道和肝脏，获得了大量的突变，而其他组织，如大脑，获得的突变较少。这对我们来说是有意义的，因为食道和肝脏暴露在许多环境毒素中；这里的细胞必须在一种嘈杂的环境中传输信息。大脑中的突变数量少也是有道理的，因为大脑主要是由不能复制的细胞组成。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nicole B. Rockweiler et al. The origins and functional effects of postzygotic mutations throughout the human lifespan. Science, 2023, doi:10.1126/science.abn7113.