Nature：一种源自噬菌体的细胞内溶素可抑制急性移植物抗宿主病

异基因造血细胞移植（allogenic hematopoietic cell transplantation, allo-HCT）是指将健康的供体干细胞移植给患有血癌、骨髓衰竭或某些遗传性血液疾病的受者。急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease, aGVHD）是一种常见的并发症：供者的免疫细胞会攻击受者的组织。

近期的研究强调了微生物组在aGVHD中的重要作用，其中菌群失调是其发病机制之一。菌群失调可导致致病性共生菌的出现，包括肠球菌属，尤其是粪肠球菌和屎肠球菌，这两种细菌与allo-HCT患者的多重耐药感染有关。然而，目前还缺乏专门用于治疗 aGVHD背景下菌群失调的有效疗法。

为了填补这一空白，大阪都立大学和东京大学的Kosuke Fujimoto副教授与东京大学的Seiya Imoto教授、大阪都立大学和东京大学的Satoshi Uematsu教授领导的一个多学科团队对allo-HCT患者的肠道细菌组（intestinal bacteriome）进行了深入分析。他们旨在探究肠球菌在这一特殊患者群体中的流行情况及其影响。他们的研究结果揭示了allo-HCT背景下肠道微生物群动态的关键方面。相关研究结果于2024年7月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease”。

Fujimoto说，“在菌群失调过程中，一些共生共栖细菌会获得致病特性，并大量繁殖，直接参与疾病的发生和发展。认识到噬菌体疗法的特异性及其使有益细菌免受不良影响的能力，我们将研究重点放在了噬菌体衍生的溶菌酶上。”噬菌体衍生酶及其抗菌活性的鉴定有助于开发靶向生物膜形成细菌（biofilm-forming bacteria）的新型疗法，并有助于治疗aGVHD。

这些作者首先对allo-HCT患者的肠道微生物组进行了研究，发现肠球菌，尤其是粪肠球菌，占主导地位。这明显与急性白血病有关。尽管粪肠球菌对多种抗生素敏感，但是它的菌株拥有溶细胞素（cytolysin）相关基因，这表明其毒力很强。

通过宏基因组分析的进一步探索发现了与生物膜形成相关的基因特征。随后，他们对粪肠球菌进行了全基因组测序。这揭示了一种有趣的噬菌体衍生酶——细胞内溶素（endolysin）的存在，它专门针对粪肠球菌表现出强大的抗菌活性。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07667-8

Fujimoto和他的团队进行了严格的体外和体内实验，以确认细胞内溶素的功效。他们发现，这种细胞内溶素对粪肠球菌具有窄谱活性，能有效溶解生物膜。值得注意的是，细胞内溶素的溶菌活性并不影响其他肠道细菌种类。在小鼠模型中，他们通过两项实验评估了细胞内溶素的功效。

首先，用细胞内溶素治疗经诱发出现aGVHD的小鼠，结果表明粪便中粪肠球菌的定植率显著降低，并抑制了aGVHD的产生。在第二个实验中，肠道微生物群与人类相似因而让肠球菌占主导地位的小鼠用细胞内溶素治疗后，肠球菌水平下降，存活率提高。

Fujimoto说，“噬菌体研究势头强劲，噬菌体疗法的进步为新疗法铺平了道路。我们发现的细胞内溶素有望在未来应用于预防或治疗aGVHD。”

多亏这些作者从噬菌体中鉴定出了细胞内溶素，如今才有可能研制出靶向高抗药性、生物膜形成细菌的新型治疗化合物。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Kosuke Fujimoto et al. An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07667-8.