邵志敏/江一舟团队通过多组学揭示三阴性乳腺癌铁死亡异质性

三阴性乳腺癌（TNBC）约占整体乳腺癌的15%，具有异质性高、发病年龄前移、预后差、远处复发转移易早期出现等特点。TNBC缺乏有效的治疗靶点，目前的治疗策略仍以化疗为主且疗效欠佳。2019年，邵志敏团队提出TNBC的“复旦分型”，即腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、基底样免疫抑制型（basal-like immune-suppressed，BLIS）和间质样型（mesenchymal-like，MES）。另外，该团队既往的TNBC代谢系列研究已经揭示了TNBC内部具有极强的代谢异质性。与代谢密切相关的铁死亡是否在TNBC内部具有异质性，铁死亡异质性特征能否为TNBC提供靶向治疗提供线索均有待探索。

2022年10月17日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟团队在代谢领域国际顶级期刊 Cell Metabolism 上发表题为：Ferroptosis Heterogeneity in Triple-Negative Breast Cancer Reveals an Innovative Immunotherapy Combination Strategy 的研究。

在明确LAR亚型为铁死亡敏感亚型且对GPX4抑制剂敏感后，研究团队利用鼠源性TS/A细胞系在BALB/c小鼠上建立了LAR亚型乳腺癌原位移植瘤模型，GPX4抑制剂或Gpx4沉默均可有效降低肿瘤增殖，同时还可重塑免疫微环境，主要表现为增加T细胞浸润与促进巨噬细胞向M1方向极化，为GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用提供可能。随后，研究团队在GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用实验中证实了该联用策略的显著治疗效果，且该结论在外部免疫治疗队列中得到验证。

综上，该研究通过多组学队列及实验验证揭示了TNBC四分型具有不同的铁死亡特征，其中LAR亚型是铁死亡最活跃的且对铁死亡治疗最为敏感的亚型。雄激素受体（AR）驱动的GPX4是调控LAR亚型乳腺癌铁死亡的关键因子。GPX4抑制剂不仅抑制LAR亚型乳腺癌增殖，且重塑肿瘤微环境。GPX4抑制剂与免疫检查点抑制剂协同应用可能是LAR亚型乳腺癌的潜在治疗策略。

该研究在肿瘤铁死亡研究和TNBC临床治疗领域均具有重要意义。该论文提出通过多组学融合分析全面揭示铁死亡特征和鉴定关键调控因子的思路，是研究肿瘤铁死亡的新模式。此外，该研究是TNBC“复旦分型”研究体系的进一步拓展，针对“复旦分型”目前临床治疗的难点——LAR亚型，提出了潜在的精准治疗新策略，未来结合药物研发，将有望给LAR型TNBC患者带来新希望。