《科学·转化医学》：以”癌“之矛！华科团队提出用肿瘤来源微粒搭载琥珀酸，让肿瘤微环境内巨噬细胞“改邪归正”的高招

华中科技大学同济医学院唐科、黄波等国内研究者在《科学·转化医学》期刊发表的最新论文[1]，就提出了以代谢重编程调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，使它们从促癌转换回抑癌角色的方案：用肿瘤来源微粒（tumor-derived microparticles）向TAMs精准“投喂”琥珀酸。

研究显示，搭载琥珀酸的肿瘤来源微粒（SMPs）可被精准递送到TAMs的线粒体和细胞核内，引发IDH2及组蛋白H3K122的琥珀酰化修饰，前者可使IDH2在三羧酸循环（TCA）中的活性被抑制，后者则富集在乳酸脱氢酶A（LDHA）编码基因的启动子区域以增强其表达，TAMs的糖酵解能力就会经由这两种调控途径显著增强，使其向抑癌的M1表型极化。

一图总结论文核心发现

用肿瘤来源微粒实现精准投递，正是开展本次研究的黄波团队长期深耕的领域，这种微粒的好处就是容易被巨噬细胞一口吞下，如果是癌细胞产生的“原装”微粒，巨噬细胞吞完往往就会当场化身促癌帮凶[2]，所以这一招颇有点“以子之矛攻子之盾”的意思。不过，癌细胞也能直接分泌琥珀酸使巨噬细胞向M2型极化[3]，和前天提到的投喂精氨酸十分相似。

因此用肿瘤来源微粒搭载琥珀酸，还有另一层同样关键用意，即让琥珀酸经胞吞途径被摄取，直接递送到TAMs内部进入糖酵解代谢途径中，而不是放任TAMs从细胞外摄取癌细胞的投喂，激活细胞膜表面其它受体，使TAMs向M2表型极化。基于这些考量，研究者们首先利用电穿孔技术，将琥珀酸稳定且高效地封装到肿瘤来源微粒内，也就是制备了奇点糕开头提到的SMPs，再逐步验证SMPs对TAMs极化的调控作用以及对肿瘤的影响。

制备SMPs流程的简要介绍及关键指标验证流程

体外实验首先证实，SMPs可被骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）高效吞噬，并如预期一样避开TAMs从细胞外摄取琥珀酸并激活的通路（SUCNR1受体），通过“胞内机制”诱导Nos2上调、Arg1下调，使巨噬细胞向M1样表型极化，诱导促炎性细胞因子表达、下调免疫抑制性细胞因子表达；即使已经向M2表型极化的TAMs，也会被SMPs给“拉回来”。

SMPs调控TAMs极化的作用，就会在肿瘤小鼠模型上转化为明确的抑癌作用，且肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞、中性粒细胞和树突状细胞都会受其影响，表现出更强的抗癌战斗力，而游离琥珀酸或其它载体搭载的琥珀酸都不能带来类似改变。值得一提的是，SMPs起效并不需要其来源癌细胞的MHC分子与巨噬细胞匹配，所以它的使用是具有普适性的。

SMPs通过调控TAMs极化，起到明确的抑癌作用

而SMPs调控TAMs极化的机制，正是从代谢重编程开始：代谢组学分析显示，SMPs处理后水平发生显著改变的代谢物，主要集中在糖酵解和TCA循环通路，反映的现象简单总结，就是糖酵解增强、TCA循环减弱；进一步分析显示，TAMs内的多种糖酵解关键酶表达均有明显上调，但TCA循环中的IDH2等关键酶表达却没有明显下降，这该怎么解释呢？

答案就是奇点糕此前也提过的“琥珀酰化修饰”了，但具体机制要分两头来说：在SMPs处理后大量进入TAMs线粒体内的琥珀酸，会诱导线粒体内的IDH2发生琥珀酰化，使IDH2的酶活性下降，不再正常参与TCA循环，而是将中间代谢产物转化为L-2羟基戊二酸（L-2HG），L-2HG则会增强TAMs内HIF-1α的稳定性，上调巨噬细胞炎症信号[4]。

SMPs处理可使线粒体内的IDH2被琥珀酰化修饰，抑制TCA循环

而另外一边，进入细胞核内的琥珀酸会特异性修饰组蛋白H3K122位点，且主要影响对象是Ldha的启动子区域，以此上调LDHA表达水平，让它去主导TAMs糖酵解能力的增强，进而使TAMs向M1表型极化，SMPs也就圆满完成了自己的使命，而且研究者们还指出，SMPs的制备过程相当简洁且很有性价比，所以向临床应用转化应该也不是什么难事。

参考文献：

[1]Lu S, Li J, Li Y, et al. Succinate-loaded tumor cell–derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism[J]. Science Translational Medicine, 17(793): eadr4458.

[2]Zhang H, Yu Y, Zhou L, et al. Circulating tumor microparticles promote lung metastasis by reprogramming inflammatory and mechanical niches via a macrophage-dependent pathway[J]. Cancer Immunology Research, 2018, 6(9): 1046-1056.

[3]Wu J Y, Huang T W, Hsieh Y T, et al. Cancer-derived succinate promotes macrophage polarization and cancer metastasis via succinate receptor[J]. Molecular cell, 2020, 77(2): 213-227. e5.

[4]Tannahill G M, Curtis A M, Adamik J, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α[J]. Nature, 2013, 496(7444): 238-242.