JNCI：口腔菌是肺癌的风向标！

在所有的恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率位居全球第二[1]。众所周知，吸烟是导致肺癌的主要原因之一，近年的证据表明，肺癌患者的口腔菌群与健康人存在差异，口腔菌群也有可能增加肺癌的患病风险[2, 3]。

有研究显示，吸烟可以改变口腔菌群[4]，因此科学家们推测口腔菌群可能是介导吸烟与肺癌风险之间相关联的桥梁。注意到这一点，已经有科学家开始探索口腔或痰液菌群与肺癌之间的关系[2, 3, 5, 6]，但这些研究的样本量都比较小，而且主要是病例对照研究，不能表明菌群与疾病之间的因果关系。

为此，由美国国家癌症研究所的Emily Vogtmann教授领衔的团队开展了一项关于口腔菌群与肺癌关系的最大的前瞻性研究，这项重要研究成果近日发表在Journal of the National Cancer Institute上[7]。他们发现，口腔菌群与肺癌关系密切，更高的微生物多样性与更低的肺癌风险相关，特定的口腔菌群如乏养菌属（Abiotrophia）、乳酸杆菌属、链球菌属与肺癌风险呈正相关，尤其是在鳞状细胞癌患者和曾吸烟者中。

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研究者们选取了美国农业健康研究（AHS）、NIH-AARP饮食和健康研究以及前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验（PLCO）三个队列中的肺癌患者和对照组，并对年龄、性别和吸烟史和进行分层，进一步划分亚组。

在排除了116名未提供吸烟史信息的患者后，总共纳入了1306例肺癌和3304例对照组，AHS、NIH-AARP和PLCO三个队列中分别有1254名（244例肺癌和1010例对照）、1448名（371例肺癌和1077例对照）和1908名（691例肺癌和1217例对照）参与者。研究者们收集所有参与者的口腔清洗标本，进行16S rRNA基因测序和微生物学分析。

在AHS、NIH-AARP和PLCO三个队列中，女性分别占比33.2%，38.0%和44.1%。所有队列中的大多数患者都是非西班牙裔白人，并且当前吸烟者（AHS中44.3%，NIH-AARP中36.1%，PLCO中42.6%）和曾吸烟者（AHS中36.5%，NIH-AARP中56.3%，PLCO中48.9%）的比例较高。

在对三个队列分别进行了13.9年、6.4年和7.9年的随访后，研究者们发现，口腔菌群较高的微生物α多样性与较低的肺癌风险相关。Shannon指数每增加一个标准差，肺癌风险就降低约10%（HR=0.90，95%CI：0.84-0.96）。

研究者们用主成分分析（PCA）来比较肺癌组与对照组的群落结构差异，其中主成分1 （PC1）为两组差异贡献了7.9%，主成分2（PC2）为两组差异贡献了15.2%。结果表明，PC1 和PC2每增加一个标准差，肺癌风险就会增加1.17倍（95%CI：1.08-1.25）和1.11倍（95%CI：1.04-1.18）。

研究者们进一步寻找到了几个特定的菌属，他们发现三个菌属的相对丰度和四个菌属的存在与肺癌风险有关。

乏养菌属（Abiotrophia）的相对丰度每增加一个标准误，患肺癌的风险就增加1.06倍（95%CI：1.03-1.10）；乳酸杆菌属和链球菌属的相对丰度每增加一个标准差，肺癌风险分别增加1.06倍（95%CI：1.03-1.09）和0.14倍（95%CI：1.06-1.22），虽然乳酸杆菌属的相关性仅存在于NIH-AARP和PLCO队列中。

另外，嗜胨菌属（Peptoniphilus）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、尤氏真杆菌（Eubacterium yurii）和团聚杆菌属（Aggregatibacter）的存在分别使肺癌风险增加了1.67倍（95%CI：1.33-2.10），0.74倍（95%CI：0.63-0.87）、0.72倍（95%CI：0.60-0.85）和0.74倍（95%CI：0.63-0.87）。

接下来，研究者们按照肺癌的组织学类型进行分层，其中腺癌479例、鳞状细胞癌256例、小细胞肺癌171例。结果显示，所有α多样性指标都与较低的鳞状细胞癌风险相关（例如观测的特征数的HR=0.79；95%CI：0.68-0.90），而与腺癌和小细胞肺癌没有明显的相关性。

对于PCA向量，虽然PC1和PC2与每个组织学亚型都具有正相关性，但大多数没有统计学意义。特定的口腔菌属与肺癌的相关性因组织学亚型而有所不同，例如，乏养菌属只与腺癌的相关性具有统计学意义（HR=1.09；95%CI：1.06-1.11）。

最后，研究者们根据吸烟史划分亚组，发现只有曾吸烟者的口腔菌群的α多样性与肺癌风险有关（例如观测的特征数的HR=0.85，95%CI：0.75-0.96），当前吸烟者与从不吸烟者的α多样性与肺癌之间的无明显相关性。在PCA向量中观察到了相似的结果，PC1和PC2仅在曾吸烟者中与肺癌风险相关（HR=1.26，95%CI：1.12-1.42；HR=1.20，95%CI：1.08-1.34）。

类似地，对于与肺癌相关的菌属，许多关联仅存在于当前吸烟者和曾吸烟者。例如，乏养菌属的相对丰度每增加一个标准差，当前吸烟者和曾吸烟者患肺癌的风险分别增加1.07倍（95%CI：0.96-1.19）和1.05倍（95%CI：1.03-1.07）。

根据吸烟程度对当前吸烟者和曾吸烟者进一步分层，发现在轻/中度曾吸烟者中，α多样性和PC1与肺癌的关系最显著，吸烟程度似乎不影响PC2与肺癌的相关性。在特定菌属上，无论吸烟史和吸烟程度，乳酸杆菌属的相对丰度和嗜胨菌属（Peptoniphilus）的存在都与肺癌风险呈正相关，而其他菌属的关联性在不同亚组之间会有所不同，特别是在重度的当前吸烟者中，很少发现与肺癌风险相关的菌属。

总的来说，这三项前瞻性队列研究数据表明，口腔菌群与肺癌风险密切相关，尤其是在鳞状细胞癌患者和曾吸烟者中，这提示口腔菌群可能作为预测肺癌的潜在生物标志物，并可能为肺癌的预防提供新方向。但是，这些结论还需要在更多的不同的人群中进行验证，另外，了解口腔菌群与肺癌相关的可能的机制也很重要。

参考文献：

[1] Ferlay, J., M. Colombet, I. Soerjomataram, et al., Cancer statistics for the year 2020: An overview. Int J Cancer. 2021.

[2] Hosgood, H.D., Q. Cai, X. Hua, et al., Variation in oral microbiome is associated with future risk of lung cancer among never-smokers. Thorax. 2021, 76(3): 256-263.

[3] Shi, J., Y. Yang, H. Xie, et al., Association of oral microbiota with lung cancer risk in a low-income population in the Southeastern USA. Cancer Causes Control. 2021, 32(12): 1423-1432.

[4] Wu, J., B.A. Peters, C. Dominianni, et al., Cigarette smoking and the oral microbiome in a large study of American adults. Isme j. 2016, 10(10): 2435-2446.

[5] Zhang, W., J. Luo, X. Dong, et al., Salivary Microbial Dysbiosis is Associated with Systemic Inflammatory Markers and Predicted Oral Metabolites in Non-Small Cell Lung Cancer Patients. J Cancer. 2019, 10(7): 1651-1662.

[6] Cameron, S.J.S., K.E. Lewis, S.A. Huws, et al., A pilot study using metagenomic sequencing of the sputum microbiome suggests potential bacterial biomarkers for lung cancer. PLoS One. 2017, 12(5): e0177062.

[7] Vogtmann, E., X. Hua, G. Yu, et al., The oral microbiome and lung cancer risk: An analysis of 3 prospective cohort studies. J Natl Cancer Inst 2022.