Med：香港中文大学李昭廷等利用 工程化间充质干细胞通过调控整合应激反应，实现纤维化治疗
来源：iNature 2026-09-16 10:10
该研究开发了一种工程化间充质干细胞（MSC）-脂质体偶联物，通过MSC介导的纤维化病灶主动靶向和活性氧响应性释药，实现ISRIB和NMN的协同递送，在肺纤维化和肝纤维化模型中均展现出显著疗效。
肺纤维化是一种致死性疾病，治疗选择有限。综合应激反应（ISR）的异常激活破坏蛋白质稳态并促进纤维发生，但在纤维化疾病中靶向调控ISR的有效策略仍未得到充分探索。
2026年8月12日，香港中文大学李昭廷、李仁科、中国药科大学孙敏捷共同通讯在Med（IF=13.3）在线发表题为Engineered mesenchymal stem cells regulate integrated stress response for fibrosis therapy的研究论文。
该研究开发了一种工程化间充质干细胞（MSC）-脂质体偶联物（M-Lip@IN），通过MSC介导的纤维化病灶主动靶向和活性氧（ROS）响应性释药，实现ISRIB（整合应激反应抑制剂）和NMN（烟酰胺单核苷酸）的协同递送，在肺纤维化和肝纤维化模型中均展现出显著疗效，为纤维化疾病的治疗提供了通用型平台。
肺纤维化（PF）是间质性肺疾病中的致命亚型，以肺实质进行性瘢痕形成为特征，近期临床研究报道诊断后中位生存期仅为约3-5年，5年生存率约为20%-40%，与几种常见恶性肿瘤相当或更差。
传统疗法吡非尼酮和尼达尼布仅能延缓患者肺功能下降，且伴有长期的不良效应，包括胃肠道紊乱和肝毒性。重要的是，这些药物不能逆转已形成的纤维化病变。这种不可逆的病理进展与持续性肺泡上皮细胞损伤、异常修复和成纤维细胞过度激活密切相关，突显了开发靶向疾病核心机制疗法的迫切需求。
机理模式图（图源自Med）
在这里，研究人员将间充质干细胞(MSCs)改造为活载体，用于ISRIB和烟酰胺单核苷酸(NMN)的靶向共递送。载有ISRIB和NMN的脂质体通过可切割接头(M-Lip@IN)结合到MSC上，使MSC介导的归巢和纤维化病变中的微环境反应性货物释放成为可能。
M-Lip@IN有效地积聚在纤维化肺中并促进局部脂质体释放。ISRIB直接调节病理性ISR激活，而NMN支持NAD(H)-SIRT1相关的代谢稳态，共同实现上皮应激反应的协调调节。在MSC介导的生物支持下，M-Lip可减少胶原沉积，抑制促纤维化信号传导，改善上皮细胞组成，促进肺修复，改善博莱霉素诱导的肺纤维化，并在四氯化碳诱导的肝纤维化中观察到额外的抗纤维化作用。
该研究展示了一个基于MSC的工程平台，该平台整合了病变靶向、响应性药物释放和上皮应激反应的协调调节。通过将ISR调节与代谢弹性相结合，M-Lip@IN恢复应激稳态，改善上皮细胞组成，并促进肺修复。这些发现支持靶向ISR调节作为肺纤维化和其他纤维化疾病的潜在治疗策略。
参考消息：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(26)00264-3
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