Nature：新研究揭示NMDA受体如何进行扭转式的舞蹈动作

蛋白一直在表演一种舞蹈。它们移动并扭曲自己的身体，以实现我们体内的特定功能。在我们的大脑中，蛋白NMDAR执行着一种特别艰苦的舞蹈。

一个错误的步骤就可导致一系列神经系统疾病。NMDAR 与一种称为谷氨酸的神经递质和另一种称为甘氨酸的化合物结合。这些结合控制着NMDA受体（NMDAR） 的舞步。当它们的舞步结束时，NMDAR 就会打开。这种开放的离子通道会产生对记忆等认知功能至关重要的电信号。

问题是，科学家们在此之前一直无法弄清 NMDAR 的最后一个舞步。在一项新的研究中，冷泉港实验室教授Hiro Furukawa和他的团队破译了 NMDAR扭转成开放形态的关键舞步。换句话说，他们了解了 NMDAR的这种扭转。相关研究结果发表在2024年8月1日的Nature期刊上，论文标题为“Transport and inhibition mechanisms of the human noradrenaline transporter”。

为了捕捉这一关键步骤，Furukawa和他的团队使用了一种名为低温电镜（cryo-EM）的技术，这种技术可以冷冻并可视化观察蛋白的动作。首先，他们必须找到一种方法，让一种名为GluN1-2B的NMDAR保持足够长的开放姿势，以便对它进行成像。

于是，Furukawa与埃默里大学的Stephen Traynelis教授和Dennis Liotta教授合作。他们一起发现了一种有利于 NMDAR 保持开放姿势的分子。

Furukawa解释说，“这不是最稳定的构象。NMDAR中有许多独立舞动的部分。它们必须相互协调。要打开这种离子通道，一切都必须完美地进行。我们需要在正确的时间发出精确数量的电信号，以实现正确的行为和认知。”

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07742-0

通过低温电镜图片，研究者可以精确地观察到 NMDAR 的原子在“扭转”过程中是如何移动的。有朝一日，这可能会导致药用化合物的诞生，它们能够教导失去步调的NMDAR正确移动。靶向NMDAR的更好药物可能会用于治疗阿尔茨海默病和抑郁症等神经系统疾病。

Furukawa解释道，“化合物与蛋白内的口袋结合，最初这种结合并不完美。这将使我们和化学家们能够找到一种方法，更完美地填充这种口袋。这将提高药物的效力。此外，这种口袋的形状是独一无二的。但其他蛋白中也可能有类似的形状。这样就会产生副作用。因此，特异性是关键。”

事实上，大脑中有多种类型的 NMDAR。Furukawa实验室最近的另一项研究首次提供了 GluN1-3A NMDAR的三维结构图（Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adl5952）。令人惊讶的是，它的舞步完全不同。这种舞步导致了不同寻常的电信号模式。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Tsung-Han Chou et al. Molecular mechanism of ligand gating and opening of NMDA receptor. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07742-0.