西南大学生命科学学院的研究者们揭示了加速慢性萎缩性胃炎进展的发病机制

慢性萎缩性胃炎(CAG)是一种常见的慢性消化系统疾病，以炎症细胞浸润和胃黏膜固有腺体萎缩为特征，主要表现为壁细胞减少或消失。根据Correa's级联过程，CAG可发展为化生和异常增生，最终发展为胃癌，胃癌是世界范围内最致命的癌症之一。由于CAG患者是发展为胃癌的高危人群，早期诊断和治疗对于预防胃癌的发展至关重要。虽然幽门螺杆菌被认为是CAG的主要致病因素，但CAG的病因仍然知之甚少。

慢性炎症和炎症细胞在多种胃肠道疾病中发挥着重要作用，包括CAG和胃癌。具体而言，幽门螺杆菌感染引起的M1/M2巨噬细胞极化破坏可能影响CAG的预后。小檗碱可通过促进M2巨噬细胞极化，抑制M1巨噬细胞极化来缓解CAG。在幽门螺杆菌引起的萎缩性胃炎中，嗜酸性粒细胞密度增加，与溃疡和萎缩呈正相关。

除了免疫细胞外，胃上皮细胞在维持胃微环境的稳态和控制CAG的发病中起着至关重要的作用。具体来说，胃上皮细胞中白细胞介素的功能在CAG的发生中起重要作用。尽管越来越多的证据表明白介素参与CAG的发病过程，但白介素在CAG中的表达谱仍需进一步阐明。而其他白细胞介素是否能作用于胃上皮细胞调节CAG的发生发展，以更清楚地阐明CAG的发病机制，值得进一步探讨。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38617533/

近日，来自西南大学生命科学学院的研究者们在Int J Biol Sci杂志上发表了题为“IL-33 Accelerates Chronic Atrophic Gastritis through AMPK-ULK1 Axis Mediated Autolysosomal Degradation of GKN1”的文章，该研究表明IL-33通过AMPK-ULK1轴介导的GKN1自溶酶体降解加速慢性萎缩性胃炎。

慢性萎缩性胃炎(CAG)是一种以胃粘膜组织萎缩和炎症为特征的复杂疾病，特别是白细胞介素高表达。然而，在CAG中，白细胞介素与胃粘膜上皮细胞之间的相互作用及其机制仍不清楚。在这里，研究者阐明IL-33是CAG中的主要炎症因子，其表达是由幽门螺杆菌和MNNG通过ROS-STAT3信号通路诱导的。

IL-33是慢性萎缩性胃炎中主要的白介素

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研究结果表明，IL-33/ST2轴复杂地参与CAG的进展。利用磷酸化蛋白质组学质谱法，研究者证明IL-33通过磷酸化AMPK-ULK1轴增强胃上皮细胞的自噬。值得注意的是，抑制自噬可以减轻CAG的严重程度，而自噬的增强则会加重CAG的病情。此外，ROS清除是通过降低IL-33表达和抑制自噬来改善CAG的一种有希望的策略。有趣的是，IL-33刺激通过自溶酶体途径促进GKN1降解。在临床上，血清中IL-33和GKN1的联合检测显示出作为诊断指标的潜力。该研究结果揭示了IL-33-AMPK-ULK1调控CAG中GKN1蛋白稳定性的机制，为其治疗提供了潜在的治疗靶点。

幽门螺杆菌、MNNG等刺激触发ROS-STAT3轴在CAG中诱导IL-33高表达，可能通过磷酸化AMPK和ULK1促进GKN1的自噬降解的示意图

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综上所述，本研究通过鉴定ROS-IL-33-AMPK- ulk1自噬轴内的潜在治疗靶点，强调了这些发现的临床意义。调节该轴的活性，包括清除ROS、抑制IL-33表达和抑制自噬，可能为治疗CAG提供新的方法，从而减缓甚至逆转胃粘膜萎缩的进展。

值得注意的是，本研究主要关注的是作为IL-33信号传导的下游结果的GKN1的自噬降解。然而，自噬是一个多方面的过程，其结果依赖于环境。进一步探索IL-33诱导的自噬对其他细胞成分的更广泛影响，可以更全面地了解IL-33在胃粘膜中的激活对细胞的影响。需要条件敲除胃上皮细胞ST2和自噬基因的小鼠来进一步阐明本研究提出的机制。本研究通过阐明IL-33通过AMPK-ULK1轴介导的GKN1自噬降解加速胃粘膜萎缩的作用，对了解CAG的发病机制具有重要意义。(生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Kewei Liu et al. IL-33 Accelerates Chronic Atrophic Gastritis through AMPK-ULK1 Axis Mediated Autolysosomal Degradation of GKN1. Int J Biol Sci. 2024 Apr 8;20(6):2323-2338. doi: 10.7150/ijbs.93573.