Nature：重大进展！利用减肥激素GLP-1递送阻断NMDA受体的小分子到大脑中，可显著达到减肥效果

在一项新的研究中，来自哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的Christoffer Clemmensen及其同事们展示了减肥激素 GLP-1 的新用途。GLP-1 可被用作“特洛伊木马”，将一类阻断NMDA受体的特定分子偷运到小鼠大脑中，成功影响大脑的可塑性，从而达到减肥效果。相关研究结果于2024年5月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment”。

Clemmensen说，“我认为目前市场上的药物是第一代减肥药物。如今，我们开发出了一种新型减肥药，它能影响大脑的可塑性，而且似乎非常有效。GLP-1与这种分子组合使用的效果非常强。在某些情况下，小鼠的体重减轻幅度是只用 GLP-1 治疗的小鼠的两倍。”

这意味着，未来的患者有可能以较低的剂量达到同样的效果。此外，对于那些对现有减肥药物反应不佳的人来说，这种新药可能是一种替代疗法。

Clemmensen说，“我们在小鼠身上进行的研究显示，这种药物的副作用与目前市场上的减肥药物治疗患者的副作用类似，包括恶心。但是由于这种药物非常有效，我们将来也许可以降低剂量，从而减轻一些副作用，尽管我们还不知道人类对这种药物的反应如何。”

这种新减肥药的测试仍处于所谓的临床前阶段，即基于细胞和实验动物的研究。下一步是对人体进行临床试验。

Clemmensen说，“我们已经知道，基于 GLP-1 的药物可以减轻体重。我们附着在 GLP-1 上的这种分子会影响所谓的谷氨酸能神经递质系统，事实上，对人体参与者进行的其他研究表明，这一系列化合物具有显著的减肥潜力。有趣的是，当我们把这两种化合物结合成一种药物时，会产生什么样的效果。”

这种新减肥药必须经过三个阶段的人体临床试验。Clemmensen认为，这种药物可能需要八年时间才能上市。

大脑抵御体重过重

Clemmensen及其同事们对用于治疗慢性抑郁症和阿尔茨海默病的分子产生了兴趣。这些分子能阻断一种叫做NMDA受体的受体蛋白，其中NMDA受体在大脑连接的长期变化中起着关键作用，在学习和记忆领域受到科学界的关注。针对这些受体的药物将加强和/或削弱特定的神经连接。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07419-8

他解释说，“这一系列化合物会对大脑产生永久性影响。已有研究表明，即使是相对不频繁的治疗也会导致大脑病理的持续变化。在我们的研究中，我们也看到了神经可塑性的分子特征，但这次是在减肥的背景下。”

人体在进化过程中会保护一定的体重和脂肪量。从进化的角度来看，这可能对我们有利，因为这意味着我们能够在食物匮乏的时期生存下来。如今，在世界上大部分地区，食物匮乏已经不是问题，但在这些地区，越来越多的人患有肥胖。

Clemmensen说，“今天，全世界有超过 10 亿人的身体质量指数（BMI）达到或超过 30。因此，开发能够帮助机体维持较低体重的药物来治疗这种疾病变得越来越重要。我们投入了大量精力研究这一课题。”

特洛伊木马将神经可塑性小分子调节剂偷运到食欲调节神经元中

我们知道，基于肠道激素 GLP-1 的药物能有效地靶向大脑中对减肥起关键作用的部分，即食欲控制中心。

论文第一作者、Clemmensen团队博士后Jonas Petersen说，“这种新药在细胞层面上的惊人之处在于，它将 GLP-1 和阻断 NMDA 受体的小分子结合在一起。它利用 GLP-1 作为特洛伊木马，将这些小分子专门偷运到影响食欲控制的神经元中。”

非特异性药物通常会产生严重的副作用，这在治疗不同神经生物学疾病的药物中也曾出现过。Clemmensen说，“很多脑部疾病难以治疗，因为药物需要穿过所谓的血脑屏障。多肽和蛋白等大分子一般很难进入大脑，而许多小分子却可以无限制地进入整个大脑。我们利用 GLP-1 肽对大脑食欲控制中心的特异性，将这些原本没有特异性的物质中的一种仅递送到这个大脑区域。在这项研究中，我们的重点是肥胖和减肥，但事实上，这是一种将药物递送到大脑特定部位的全新方法。因此，我希望我们的研究能为开发治疗神经退行性疾病或精神障碍等疾病的全新药物类别铺平道路。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jonas Petersen et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07419-8.