胆固醇诱导的毒性：胆固醇在多种疾病中的作用的综合观点

胆固醇水平高通常被认为与动脉粥样硬化有关。然而，在过去的二十年中，许多研究表明，胆固醇在各种组织和器官中的过量积累在多种疾病的发病机制中起着关键作用。本文综述了胆固醇过高对肝病、糖尿病、慢性肾病、阿尔茨海默病、骨质疏松、骨关节炎、垂体-甲状腺轴功能障碍、免疫障碍和COVID-19等疾病发病机制的影响，并提出胆固醇过高引起的毒性普遍存在。作者相信这一概念将有助于扩大人们对过量胆固醇毒性作用的认识，从而有可能扩大降胆固醇药物的治疗用途。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.001

胆固醇是哺乳动物细胞膜中普遍存在的成分，在调节细胞膜的流动性、渗透性和微结构方面发挥着不可或缺的作用。它也是合成胆汁酸和类固醇激素的重要前体。胆固醇缺乏是非常罕见的，但被认为会产生深远的后果。另一方面，过量胆固醇可降低膜流动性，破坏膜微域，改变膜蛋白功能，最终导致细胞功能障碍和死亡，说明过量胆固醇也是有毒的。

全身胆固醇过量通常被认为是动脉粥样硬化的主要标志，高胆固醇血症与动脉壁内病理性巨噬细胞泡沫细胞的形成之间的明确联系支持了这一观点。然而，在过去的二十年中，流行病学研究报告了家族性高胆固醇血症与慢性肾脏疾病(CKD)、阿尔茨海默病和骨质疏松症风险增加之间的正相关。此外，一些动物研究表明，肝脏中过量胆固醇的积累在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展和随后的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发展中发挥着关键作用。

最近，来自作者实验室和其他机构的越来越多的证据表明，过多的胆固醇积累也与许多其他疾病有关，包括糖尿病、睾酮缺乏、甲状腺功能减退和垂体功能障碍。然而，在这些疾病中，胆固醇诱导毒性和降低胆固醇的治疗都很少受到重视。因此，在这篇综述中，作者总结了这些结果，同时提供了一个更深入的了解普遍存在的胆固醇毒性的本质。

胆固醇的稳态包括从头合成、运输、吸收，以及它转化为胆汁酸和类固醇激素。肝脏在胆固醇稳态中起着重要作用，因为肝脏占全身胆固醇水平生物合成的50%以上。它还是一个通过极低密度脂蛋白(vldl)向外周组织输送内源性和外源性胆固醇，并通过高密度脂蛋白(HDL)介导从外周组织回收多余胆固醇的配送中心。

在大多数哺乳动物细胞中，胆固醇可以由乙酰辅酶a合成。简单地说，将三个乙酰辅酶a缩合生成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a (HMGCoA)，然后通过限速酶HMG-CoA还原酶转化为甲戊酸。下游形成类异戊二烯、异戊二烯焦磷酸酯(PP)、香叶基PP、法尼基PP、角鲨烯和羊毛固醇，最终转化为胆固醇。

胆固醇代谢和保护细胞免受过量胆固醇积累的机制

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.09.001

在本文中，过量胆固醇积聚指的是过量胆固醇在相应组织或器官中的积聚。这篇文章的目的是强调过多胆固醇在多种疾病中的毒性，并提醒临床医生和研究人员更多地参与这个话题。胆固醇毒性的概念可能有助于人们更好地理解胆固醇相关疾病的病理生理学，并提示针对过量胆固醇可能是这些疾病的有效治疗策略。

迄今为止，关于这一主题的证据大多来自流行病学数据或啮齿动物研究，胆固醇过高与所列疾病之间的因果关系仍需进一步研究，特别是在降胆固醇药物的使用方面。此外，还需要进一步的研究来揭示胆固醇毒性的潜在机制，并预测新的胆固醇过量积累相关疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yongfeng Song et al. Cholesterol-induced toxicity: An integrated view of the role of cholesterol in multiple diseases. Cell Metab 2021 Oct 5;33(10):1911-1925. doi: 10.1016/j.cmet.2021.09.001.