Science子刊：揭示PD-1信号的代谢调节促进长寿命CD8 T细胞记忆产生

2021年12月13日讯/生物谷BIOON/---免疫系统是一个异常复杂的网络，由同时发动攻击和进行防御的细胞组分组成。这支细胞军队规模庞大，其成员有一系列的功能---从对敌方入侵者进行标记以便使之随后遭受破坏，或将它们整个吞下，或在化学武器攻击中用烈性的化合物浇灭渗入侵权者。

然而，作为白细胞大军的成员和哺乳动物免疫系统中最重要的成员之一，T细胞会遭受战斗压力。与癌症或病毒的斗争可能变得如此激烈，以至于一些T细胞失去了“记忆”能力，无法回忆起过去攻击过的敌人。其他的T细胞则干脆放弃和死亡。

免疫系统研究的一个关键领域集中在T细胞的功能和如何改善它。另一个研究方向是研究T细胞衰竭这一不幸的现实，它破坏了T细胞的记忆并消耗了它们的数量。当T细胞功能下降时，疾病进程就会压倒患者。T细胞衰竭指的是由攻击性抗原的长期刺激导致T细胞功能逐渐丧失，从而导致癌细胞增殖或病毒复制。

在一项新的研究中，来自美国西雅图儿童研究所、华盛顿大学和弗雷德-哈金森癌症研究中心的研究人员对一种称为程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的抑制性蛋白提出了新的看法。相关研究结构近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Metabolic regulation by PD-1 signaling promotes long-lived quiescent CD8 T cell memory in mice”。

CD8 T细胞衰竭通常以PD-1的持续表达为特征，PD-1的存在是发生在从癌症到一长串慢性传染病等疾病中的免疫反应的一个特征。CD8是细胞毒性T细胞表面上的一种识别性的糖蛋白。

论文共同通讯作者、西雅图儿童研究所本-汤恩儿童癌症研究中心研究员Vandana Kalia博士专门研究基因如何调节T细胞。在一系列优雅的小鼠模型研究中，她和她的同事们研究了PD-1信号对记忆CD8 T细胞的影响。他们发现，PD-1信号的代谢调节促进了小鼠的长寿命CD8 T细胞记忆。

雷帕霉素治疗后野生型记忆CD8 T细胞和缺乏PD-1的记忆CD8 T细胞的特征。图片来自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba6006。

这些发现有朝一日可能对正在接受抗PD-1免疫疗法或CAR-T细胞癌症疗法的患者保持免疫记忆产生积极影响。T细胞功能受到破坏会使患者容易受到感染。

当PD-1在癌症或急性感染（如HIV或HCV感染）中持续表达时，这种蛋白会抑制由CD8 T细胞驱动的免疫反应。在这项新的研究中，Kalia及其团队证实，至少在小鼠中，缺乏PD-1可导致长寿命记忆CD8 T细胞池耗竭。但是，他们发现，PD-1信号的代谢调节促进了小鼠模型中长寿命静止CD8 T细胞记忆。

Kalia说，“通过PD-1轴在功能失调的CD8 T细胞中的抑制性信号传导已在慢性病毒感染和癌症中得到了很好的证实。PD-1在急性感染和免疫接种过程中也被短暂地诱导到较高的浓度，然而它对长寿命抗原非依赖性T细胞记忆产生的影响仍不清楚。”

Kalia声称，“T细胞特异性PD-1信号的丢失导致了记忆性CD8 T细胞在响应稳态细胞因子信号时的收缩增加和抗原非依赖性更新缺陷，从而导致记忆池随着时间的推移而减退。”

事实证明，根据这项新的研究，PD-1还提供了必要的分子信号来调节糖酵解和脂肪酸氧化--这两种代谢过程促进了长寿命记忆CD8 T细胞的产生。

其他团队进行的研究也在深入研究T细胞的功能，并更具体地关注T细胞衰竭的问题。今年早些时候，在另一项研究中，来自美国和日本的研究人员对T细胞衰竭进行了深入研究，以找出它发生的原因和时间。他们的发现之一是是分离出了T细胞表面上的一种关键蛋白---一种跨膜蛋白---是T细胞衰竭的标志物。他们发现在广泛衰竭的条件下，这种名为Tim-3的跨膜蛋白是T细胞衰竭的唯一标志物。相关研究结果发表在Science Signaling期刊上，论文标题为“The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse”。

除了发现T细胞衰竭的一种关键标志物外，他们还提出了逆转它的方法。他们也在研究让因持续的病毒感染而受损的T细胞重焕青春的方法。

2012年，美国麻省总医院的Georg M. Lauer博士领导的一项发表在Science期刊上的标题为“Progenitor and terminal subsets of CD8+ T cells cooperate to contain chronic viral infection”的研究探究了因HCV感染而发生的T细胞衰竭。除非得到适当的治疗，长期的HCV慢性感染会导致肝脏损伤。这种慢性感染还可能导致T细胞衰竭。

Lauer说，“我们目前正在研究在急性感染期间用直接作用的抗病毒药物治疗HCV，而不是在许多年后进行治疗，是否会导致T细胞的完全记忆分化。如果正确的话，这可能表明在慢性感染早期有一个短暂的机会窗口来保护T细胞功能。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vandana Kalia et al. Metabolic regulation by PD-1 signaling promotes long-lived quiescent CD8 T cell memory in mice. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba6006.

Shunsuke Kataoka et al. The costimulatory activity of Tim-3 requires Akt and MAPK signaling and its recruitment to the immune synapse. Science Signaling, 2021, doi:10.1126/scisignal.aba0717.

Michael A. Paley et al. Progenitor and Terminal Subsets of CD8+ T Cells Cooperate to Contain Chronic Viral Infection. Science, 2012, doi:10.1126/science.1229620.