北京大学最新Cell论文：李龙/宋晨/高宁团队揭示膜蛋白进入脂膜折叠的分子过程

膜蛋白在细胞的各种生理过程中发挥着至关重要的作用，其生物合成和折叠过程对细胞功能的维持至关重要。膜蛋白的合成和折叠异常与多种人类疾病相关。由于膜蛋白的高疏水性，其从细胞质到膜的传递需要专门的伴侣蛋白、受体和转位酶。Sec 复合物（Sec translocon）是膜蛋白进入磷脂双分子层的关键通道，其在原核细胞中定位在细胞质膜，被命名为 SecY，而在真核生物中定位于内质网膜，被命名为 Sec61。

在转位过程中，细胞质中的核糖体与膜上的 Sec 结合，正在被合成的膜蛋白新生肽链出核糖体后立即进入 Sec 通道，然后被释放进入磷脂双分子层形成正确折叠的膜蛋白。然而，在这一过程中，新生肽链的多次跨膜片段的顺序转位机制一直很不清楚，肽链运动与折叠的空间和时序关系一直困扰科学界：疏水的跨膜片段如何穿过狭窄的亲水通道并正确折叠？

解开这些谜题的难点在于蛋白转位是一个瞬时且高度动态的过程。如何让蛋白转位运动慢下来便于深入研究呢？

2025 年 2 月 19 日，北京大学生命科学学院李龙课题组、北京大学前沿交叉学科研究院定量生物学中心宋晨课题组及北京大学生命科学学院高宁课题组合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：SecY translocon chaperones protein folding during membrane protein insertion 的研究论文。

该研究捕获了膜蛋白转位过程中的一系列中间状态，揭示 Sec 转位复合物在膜蛋白转运过程中不仅提供蛋白质穿膜的通道，更扮演“分子伴侣”的重要角色。该研究第一次在分子水平揭示了膜蛋白转位与折叠的关系，提出“共转位折叠”的概念，为理解膜蛋白的生物合成提供了新的研究方向。

该研究通过冷冻电镜技术，解析了多跨膜蛋白通过 SecY 通道转位的高分辨率结构。通过分子动力学模拟，研究了SecY通道中跨膜段的折叠行为。还通过构建 SecY 的突变体，研究了 SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白折叠中的作用。

结果显示，SecY 不仅是一个被动的蛋白质传导通道，还通过多种机制主动促进膜蛋白的进入和折叠。SecY 的细胞质腔促进跨膜段的解折叠，而细胞外腔则促进其折叠。SecY 的 TM3-4 槽在膜蛋白插入过程中起到稳定跨膜段的作用，特别是在跨膜段含有内部带电残基时。此外，SecY 的 TM3-4 槽在真核生物中的 Sec61α 中也保守存在，可能在膜蛋白转位过程中起到类似作用。

总的来说，该研究通过高分辨率的结构解析和分子动力学模拟，深入探讨了 SecY 在膜蛋白转位过程中的多重作用，不仅作为蛋白质传导通道，还作为膜蛋白转位的主动伴侣蛋白，这一研究结果为为膜蛋白生物合成领域提供了重要的新见解，也为研究膜蛋白失衡相关疾病提供了新思路。

北京大学生命科学学院李龙研究员、高宁教授以及前沿交叉学科研究院定量生物学中心宋晨研究员为该论文通讯作者，李龙实验室欧晓敏，高宁实验室马成英博士，李龙实验室孙东杰、许金坤博士和宋晨实验室王洋博士为该论文共同第一作者。