研究揭示PERK调控成肌细胞分化及命运的新机制
来源：生命科学学院 2021-06-11 20:36
未折叠蛋白反应（unfolded protein response， UPR）是一种进化保守的细胞内稳态信号通路，包含PERK、IRE1和ATF6等三条信号通路。UPR在体细胞生理和病理过程中发挥重要功能，同时也参与了多种干细胞分化和个体发育的过程，但其中复杂而深奥的调控机制仍有待解析。近日，我校生命科学学院屈良鹄教授课题组以成肌细胞诱导的骨骼肌分化模型为对
未折叠蛋白反应（unfolded protein response， UPR）是一种进化保守的细胞内稳态信号通路，包含PERK、IRE1和ATF6等三条信号通路。UPR在体细胞生理和病理过程中发挥重要功能，同时也参与了多种干细胞分化和个体发育的过程，但其中复杂而深奥的调控机制仍有待解析。近日，我校生命科学学院屈良鹄教授课题组以成肌细胞诱导的骨骼肌分化模型为对象，揭示了UPR的主要通路—PERK信号通路通过调控microRNA网络，决定成肌细胞分化及命运的新机制。
该研究通过构建PERK、IRE1和ATF6 等三个UPR传感蛋白的敲低稳定株，发现敲低这些传感蛋白都会严重地影响C2C12成肌细胞分化过程中的细胞融合以及肌管的形成，特别是敲低PERK不仅完全阻止了成肌细胞分化标志物的产生，而且使细胞形态发生了由梭形变成圆形的转化。进一步的机制研究表明，敲低PERK改变了与细胞分化和干细胞维持相关的miRNA网络及其调控的细胞信号通路，从而诱导成肌细胞去分化为干性显着的肌源性卫星细胞。而通过在成肌细胞中过表达PERK的下游转录因子ATF4，发现ATF4可以转录激活miR-1a和miR-133a等一批骨骼肌分化特异性miRNA，从而促进成肌细胞的分化。该研究还揭示了以PPP1CC为枢纽的PERK-miR128-UPR反馈途径：在成肌细胞分化过程中，由PERK通路显着上调的miR-128能影响一系列与UPR功能相关的细胞表型，包括细胞迁移、融合、内质网扩张以及肌管的形成； miR-128可直接靶向UPR通路的核心调控因子PP1磷酸酶的催化亚基PPP1CC，正反馈调控PERK等多条UPR通路的活性。非常有趣的是，miR-128-2宿主基因编码的RNA结合蛋白ARPP21通过与miR-128竞争Ppp1cc mRNA 的3'非翻译区，调控分化过程中细胞的稳态。
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