MN：叶克强/武胜昔团队发现，靶向tau片段的免疫疗法可减轻AD病理变化，改善小鼠突触功能和认知能力

近期，深圳理工大学生命健康学院叶克强团队、空军军医大学武胜昔团队联合发表了一项重要研究成果。他们在两种AD小鼠模型（tau P301S和3xTg小鼠）中测试了一种特异性的针对tau N368片段的单克隆抗体（mAbtau N368）后发现，mAbtau N368不仅可以有效降低tau P301S小鼠脑内tau N368和磷酸化tau蛋白的水平，还能恢复BDNF/TrkB神经营养信号通路，抑制AEP活性，并改善tau P301S小鼠的突触功能和认知能力。

此外，在3xTg小鼠模型中，研究人员还发现，mAbtau N368还同时减少了该小鼠模型脑内Aβ的沉积和神经炎症，这也提示，tau病理和Aβ病理之间可能存在相互作用。

研究发表在Molecular Neurodegenration上[1]。

根据既往研究，tau N368片段在脑脊液中的水平与tau病理和突触功能障碍密切相关，能在多种tau蛋白病模型中促进tau病理的传播，且比传统标志物p-tau 181、p-tau 217能更早地反映tau病理负荷。

因此，为了评估靶向tau N368的免疫治疗策略在AD早期阶段的治疗效果，研究人员开发出了一种能高度特异性识别人tau N368片段的IgG1单克隆抗体，mAbtau N368。

表面等离子体共振检测结果显示，这种抗体对tau N368具有极高的结合亲和力（结合常数约为2.24 nM）。药代动力学研究则进一步证明，该抗体可迅速进入小鼠血液和脑组织，其在脑组织中的浓度可维持稳定2天。

接下来，研究人员探究了mAbtau N368的免疫治疗效果。通过对4月龄的tau P301S小鼠进行连续腹腔注射给药（每次剂量10 mg/kg，每周5次，连续8周）后，研究人员发现，该抗体显著降低了小鼠脑内tau N368和磷酸化tau蛋白（如AT-8和AT-100）的水平。同时，该抗体还显著降低了AEP的活性，减少了tau聚集体的形成，而这一结果也在随后的PET成像实验中得到了进一步验证。提示，mAbtau N368可有效清除tau病理。

而进一步的电子显微镜、电生理分析，以及行为学测试等一系列实验结果显示，mAbtau N368显著提升了tau P301S小鼠大脑海马CA1区域突触的数量和树突棘密度，增强了突触可塑性（如长时程增强LTP），并改善了小鼠的学习和记忆能力（其中雄性小鼠在水迷宫、物体识别和恐惧条件反射实验中表现更好）。

此外，研究还在更复杂的AD小鼠模型，即3xTg小鼠模型（同时有tau病理和Aβ病理）中观察了mAbtau N368的治疗效果。结果发现，mAbtau N368不仅显著减少了tau病理，还能显著减少小鼠脑内Aβ斑块沉积和神经炎症。提示，tau病理和Aβ病理之间可能存在相互作用。

最后，研究人员还发现，mAbtau N368可通过恢复BDNF/TrkB神经营养信号通路，抑制AEP活性，并促进小胶质细胞吞噬tau蛋白聚集体，来改善小鼠的AD病理，以及突触功能和认知能力。

总之，该研究发现，靶向tau N368的免疫疗法能够有效减轻AD模型小鼠中的tau病理，并恢复突触功能，改善认知能力。此外，该疗法还显示出对Aβ病理的改善作用，表明tau N368可能是治疗AD的一个有前景的靶点。这些发现也为开发新的AD治疗方法提供了重要的理论依据。

参考文献：

[1]Xiang J,Qian Z,Xi Y,et al.Immunotherapy against tau fragment diminishes AD pathology,improving synaptic function and cognition.Mol Neurodegener.2025;20(1):60.Published 2025 May 27.doi:10.1186/s13024-025-00854-9