STTT | 复旦大学朱棣/王明伟合作揭示肿瘤生长抑制新策略：BCL9/BCL9L靶向治疗与cDC1激活

抗原呈递对于抗肿瘤反应是必不可少的。为了引起有效的抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应，抗原呈递必须在两个主要事件中成功：首先，肿瘤抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获，加工成肽片段，并呈递在具有主要组织相容性复合物 I类（MHC-I） 或人类白细胞抗原 I类 （HLA-I）的APC上，以引发 CD8⁺ T 细胞。其次，活化的CD8⁺ T细胞识别APC直接呈递的肿瘤抗原，然后杀死肿瘤细胞。

传统的1型树突状细胞（cDC1）被认为是将肿瘤抗原呈递到 MHC-I 上以引发CD8⁺ T细胞的优势 DC 亚群。先前的研究表明，BATF3^−/− 选择性缺乏cDC1的小鼠表现出交叉呈递缺陷并损害抗肿瘤免疫。在人类癌症中，越来越多的证据表明，瘤内cDC1与癌症免疫治疗的预后和反应改善有关。然而，DC在肿瘤微环境(TME)内往往功能失调、不成熟甚至具有免疫抑制作用，缺乏用于交叉引物的抗原提呈能力。此外，cDC1罕见，因为TME通过各种机制将cDC1排除出肿瘤。因此，旨在增强抗原呈递的方法可能因此促进抗肿瘤免疫，并改善癌症免疫治疗。

Wnt/β-catenin 信号转导不仅在调节肿瘤致癌作用中至关重要，而且在许多恶性肿瘤中也有利于免疫侵袭。越来越多的研究报道了Wnt/β-catenin信号通路调节DC功能。启动期间CD11c⁺DC中β-连环蛋白的丢失减弱了肿瘤诱导的记忆CD8⁺ T细胞反应抑制。CD11c⁺ DCs中LDL受体相关蛋白5/6（LRP5/6）的缺失可抑制肿瘤生长，抗肿瘤反应升高。DC中β-连环蛋白或组成型活性糖原合酶激酶3β（GSK3β）的下调也增强了DC的功能。此外，Wnt1促进了cDCs中CC/CXC趋化因子的转录沉默，诱导了肺腺癌的免疫耐药性。此外，活跃的Wnt/β-catenin信号通路抑制CCL4和CCL5向肿瘤募集的 CD103⁺ DC。

靶向BCL9/BCL9L使肿瘤对免疫检查点阻断疗法敏感（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）

B细胞淋巴瘤9和B细胞淋巴瘤9样（BCL9/BCL9L）作为 β-连环蛋白的转录共激活因子，在 Wnt/β-连环蛋白信号通路中至关重要。BCL9/BCL9L表达在各种人类癌症中升高，并与癌症患者的不良预后相关。之前的研究报道了抑制BCL9/BCL9L通过多种机制促进抗肿瘤反应。cDC1已被公认为在CD8⁺ T 细胞启动和癌症免疫治疗的交叉呈递中发挥重要作用。然而，靶向 BCL9/BCL9L 是否控制抗原呈递，尤其是抗肿瘤免疫中cDC1的抗原呈递仍不完全清楚。

该研究报告了BCL9/BCL9L的抑制或耗竭显著抑制了肿瘤生长并增强了抗肿瘤反应。有趣的是，靶向BCL9/BCL9L以增强cDC1的抗原呈递能力并促进cDC1和CD8⁺ T细胞浸润到肿瘤中，这强调了这种方法在增强cDC1介导的抗肿瘤免疫方面的关键作用。研究旨在改善抗原呈递的疗法可能受益于与BCL9抑制剂的联合使用。