Science子刊：增加细胞中线粒体和脂质的周转或能降低机体患肝癌的风险

饮酒和丙肝病毒感染是引发肝细胞癌的已知风险因素，肝细胞癌是一种最常见的肝癌形式；除了这些因素外，肥胖相关的非酒精性脂肪肝如今也逐渐成为西方社会中人群患肝细胞癌的主要促进因素，然而目前研究人员并不清楚肥胖所诱导的肝癌发生背后的分子机制和原因。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过对小鼠模型进行研究后发现，剔除BNIP3蛋白或会降低线粒体和脂滴的周转率，从而导致脂肪肝发生，最终诱发机体患上肝癌，在人类肝癌中，研究者发现，缺失BNIP3的表达或许与脂质水平增加及患者预后较差直接相关。

增加细胞中线粒体和脂质的周转或能降低机体患肝癌的风险。

图片来源：Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo2510

研究者Kay Macleod博士说道：“我们的实验室非常感兴趣研究在正常生理状况下线粒体的功能及其周转，同时对于癌症状况下的相关情况我们也进行了研究。这项研究中，我们发现名为BNIP3的蛋白质或许能作为一种线粒体“货物受体”。正常情况下，小鼠机体中这种蛋白质在肝脏中的表达会明显上调从而对禁食产生反应，禁食在保护机体肝脏免于脂肪堆积方面扮演着关键作用，然而，剔除该蛋白或许会引发脂肪肝；因此研究人员就想通过进一步研究来理解在正常肝脏和肝癌中BNIP3蛋白的缺失诱发脂质积累的分子机制。”

为了理解BNIP3是如何参与脂质积累的预防以及脂肪肝等状况，研究人员使用化学致癌剂在两组小鼠中诱发了肝癌，其中一组是BNIP3完整的小鼠，另一组是BNIP3被剔除的小鼠；研究人员观察到，在BNIP3剔除的小鼠中，肿瘤发生地较早且生长迅速，此外，这些肿瘤中充满了脂肪，而在BNIP3完整的小鼠中，肿瘤较小且其中并不含有脂质；当随着时间延续对这些肿瘤进行追踪研究后，研究者发现，BNIP3完整的小鼠会发生与BNIP3剔除小鼠相似的脂质堆积现象，更有意思的是，BNIP3的功能已经被沉默了，这或许就表明，随着疾病的进展，机体或许会出现对BNIP3缺失的选择。

本文研究结果与人类肝癌患者的研究数据一致，对人类的研究结果表明，相比携带高水平表达参与脂质合成的基因的患者而言，肿瘤中含有BNIP3且脂质水平较低的患者往往拥有较好的疾病预后，相关研究数据再次表明，BNIP3或许是通过预防脂质的积累来抑制肝细胞癌中肿瘤的发生，那么接下来的问题就是BNIP3如何调节机体的脂质水平？当研究者利用慢病毒将BNIP3重新引入到缺失BNIP3的肝细胞癌细胞中后，肿瘤细胞就会停止积累脂质，且其并不会像缺乏BNIP3的癌细胞一样快速繁殖或生长，研究者指出，这种情况的发生或许是由于BNIP3会导致脂质与线粒体在一种降解细胞过程中进行周转，研究者将其称之为“线粒体自噬”（mitolipophagy）。

由于饮食的原因，脂肪肝在西方社会中逐渐成为了一个影响人群机体健康的因素，摄入太多食物以及摄入量错误种类的食物就会引发脂肪在肝脏中不断积累和储存，当肝细胞因脂质而负担过重时就会发生死亡，从而就会导致肝细胞再度生长；如果这一过程不间断的话就会导致肝细胞癌的发生。下一步研究人员想通过研究阐明减少脂滴的周转如何预防肝细胞癌的发生，脂滴能储存多种用于制造细胞膜的脂质，如果细胞不断生长或增殖的话，其就需要更多的膜结构，BNIP3或许就会限制细胞中磷脂的水平，从而限制新细胞产生所需要的脂质。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2510#con1

研究者Macleod说道，BNIP3能通过预防肿瘤快速生长或变得具有侵袭性，既能预防肿瘤的发生，或许也能预防已经形成的肿瘤不断进展。本文研究结果表明，要想让肝细胞癌真正形成，其就必须摆脱BNIP3，这或许就意味着，如果有方法能预防BNIP3被沉默的话，或许就能首先限制肝脏肿瘤的生长并预防脂肪肝的发生。最让研究人员激动的是，BNIP3的功能并不仅仅是促进线粒体的周转，通过促进与腺体的相互作用和功能发挥，实际上其还能调节细胞中其它多种细胞器的功能。

科学家们往往更多地关注于肿瘤的代谢以及如何在癌症中靶向作用这一过程，其中大部分人倾向于重点分析氨基酸和葡萄糖的代谢，对脂质生物学的研究并不多。而理解更多关于脂质代谢是如何在癌症中失调的，研究人员或许还并不清楚；未来他们将会深入研究重点分析BNIP3是如何在疾病状况下和随着机体衰老被调节的；与此同时，他们还将分析其它基因是如何对营养压力产生反应并扮演重要角色的。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

DAMIAN E. BERARDI,ALTHEA BOCK-HUGHES,ALEXANDER R. TERRY, et al. Lipid droplet turnover at the lysosome inhibits growth of hepatocellular carcinoma in a BNIP3-dependent manner, Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abo2510