Nature：树突状细胞表面上的EPO受体决定免疫耐受

斯坦福医学院的研究人员发现，单一信号通路控制着免疫细胞在体内巡逻时，是攻击还是友好对待它们遇到的细胞。操纵这一通路可能让研究人员能够切换免疫反应，以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病以及需要器官移植的疾病。

这项在小鼠中进行的研究，阐明了一项重要的免疫功能机制，该机制防止对健康组织的不当攻击。这一功能被称为外周免疫耐受，其关键的细胞参与者称为调节性T细胞，最初在20世纪90年代末被描述，这一系列发现最近获得了2025年诺贝尔生理学或医学奖的认可。该研究发表在《Nature》期刊上。

这些发现拓展了同一研究人员早先发表在《Science》上的一项相关研究（Science, 2025, doi:10.1126/science.adr3026.）的结果，它描述了一种已知数十年来促进红细胞生成的分子令人惊讶的新作用。

现在很清楚，这种分子——促红细胞生成素——是控制我们免疫系统如何对真实或感知到的威胁做出反应的关键枢纽，它通过称为树突状细胞的免疫细胞发挥作用。

"诺贝尔奖因发现调节性T细胞及其在免疫耐受中的作用而颁发，但当时并不知道是什么触发了它们，"病理学教授Edgar Engleman医学博士、哲学博士说。"现在我们知道，树突状细胞中的EPO信号通路就是触发因素，我对此感到非常兴奋。我相信，操纵这一通路最终将被用于治疗多种疾病。"斯坦福癌症研究所成员Engleman是这项研究的资深作者。高级研究科学家Xiangyue Zhang博士是该研究的第一作者。

建立对自身的耐受性

对"自身"建立免疫耐受这一至关重要的过程分为两步。第一步称为中枢免疫耐受，发生在骨髓和胸腺中，B细胞和T细胞在释放到血液之前会经历第一轮筛选，以消除或重编程自身反应性细胞。第二步，外周免疫耐受，作为备份机制，筛选那些逃过初次筛选的循环细胞。其利害关系重大。免疫系统过度活跃攻击健康组织会导致自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮和糖尿病。相反，过于宽容或耐受的反应则允许癌细胞逃避免疫破坏。

免疫系统的反应——威胁性的或欢迎性的——由Tregs控制，它们抑制其他免疫细胞（称为T细胞和B细胞）的不当攻击冲动。

"尚未被发现的是，在需要抑制危险免疫反应的情况下，负责诱导或激活调节性T细胞（Tregs）的机制是什么，"Engleman说。"我们不仅发现了这一机制，还学会了如何开启和关闭它。"

研究人员采用了一种首先在小鼠中发现、随后在人类中证实的实验方法：照射胸腺、脾脏和淋巴结（体内免疫细胞聚集的所有地方）会杀死许多T细胞和B细胞，而使抗原呈递细胞（如树突状细胞）相对不受损害。这种称为全淋巴照射的治疗，能重编程受体免疫系统，使其永久耐受基因不匹配的移植细胞或器官。但树突状细胞并非单独行动，它们会招募包括T细胞在内的其他免疫细胞来执行任务。

"所有T细胞，包括Tregs，必须首先被'呈递'一种称为抗原的结构，该结构被它们的受体识别，细胞才能发育成成熟的T细胞，这些细胞要么攻击目标，要么抑制对该目标的免疫反应，"Engleman说。"Zhang博士和我推断，这种耐受或激活过程必须由抗原呈递细胞启动。"

体内最强大的抗原呈递细胞称为1型树突状细胞，它们吞噬死亡或垂死的细胞或病原体，并将这些细胞的片段展示出来，就像免疫鱼饵一样，用于吸引T细胞或B细胞。

为了了解树突状细胞如何参与免疫耐受的建立，Zhang和Engleman决定研究小鼠在全淋巴照射后，其表达的基因是否以及如何发生变化。他们发现，在照射后动物的树突状细胞中，EPO受体基因的表达水平显著升高，并且动物血液循环中的EPO水平也升高了。

EPO的另一项职责

通常，这本来会是一个巨大的惊喜。EPO众所周知是红细胞生成的主要启动子，它的名字正是源于此功能。

但在2025年早些时候，Engleman和他的同事表明，在免疫上被耐受或"冷"的肿瘤中，癌细胞通过制造EPO并将其释放到肿瘤环境中来欺骗免疫系统，EPO在那里与一种称为巨噬细胞的免疫细胞结合，导致这些细胞变得具有免疫抑制作用。因此，他们知道EPO作为主要免疫调节者具有第二重作用。

当Zhang对小鼠进行基因操作，移除树突状细胞表达EPO受体的能力后，动物在全淋巴照射后排斥了不匹配的组织移植，这确凿地证明EPO信号通路对于免疫耐受的建立是必需的。但还有另一个有趣的发现。

"让我相当惊讶的是，当你移除或阻断树突状细胞上的EPO受体时，你不仅仅阻断了耐受的建立，"Engleman说。

"相反，你现在已经将这些树突状细胞转变成了超级刺激物，或免疫反应的强大激活者。这里存在一个双重机会：不仅可以诱导耐受来治疗自身免疫性疾病，还可以触发对癌细胞或危及生命的感染的强烈免疫反应。"

本质上，树突状细胞通过捕获和吞噬死亡或垂死的细胞（无论是自身的还是外来的）以及病原体，并将细胞片段展示在其表面供多种类型的T细胞（包括杀伤性T细胞、辅助性T细胞或Tregs）识别，从而持续对其环境进行采样。

当EPO与其在树突状细胞上的EPO受体相互作用时，它促使树突状细胞启动一系列成熟步骤，使其促进耐受并选择性激活Tregs，从而抑制对该抗原的任何免疫反应。

"这一机制不仅是防止自身免疫性疾病所需的生理性耐受所必需的，而且常常被癌症甚至可能一些感染性病原体所劫持，使它们能够逃避免疫攻击，"Engleman说。

相反，从小鼠的树突状细胞中移除EPO受体，导致患有免疫抵抗性黑色素瘤或结肠癌肿瘤的小鼠肿瘤消退。

"这一基本机制花了这么长时间才被发现，这很引人入胜，"Engleman说。"甚至有可能这是EPO的主要功能，而其对红细胞生成的影响是次要的。毫无疑问，这些发现将点燃许多研究之火。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xiangyue Zhang et al, Erythropoietin receptor on cDC1s dictates immune tolerance, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09824-z.