J. Exp. Med: 上皮性HNF4a通过直接调节免疫信号分子来塑造上皮内淋巴细胞室

核受体是一种配体依赖的转录因子，调节包括新陈代谢、发育和免疫在内的广泛的生理过程。在小鼠核受体超家族的49个成员中(人为48个)，肝细胞核因子4α(HNF4a，NR2A1)在肝、肾、胰腺和肠道中特异表达。

通过全基因组关联研究发现HNF4a基因座的多态与溃疡性结肠炎相关。此外，HNF4a在人类和小鼠之间高度保守。使用条件性基因敲除，上皮性HNF4a已被证明是预防老年动物急性化学诱导的结肠炎和自发性结肠炎所不可或缺的。

图片来源: https://doi.org/10.1084/jem.20212563

近日，来自马萨诸塞大学的研究者们在J. Exp. Med杂志上发表了题为“Epithelial HNF4A shapes the intraepithelial lymphocyte compartment via direct regulation of immune signaling molecules”的文章，该研究发现强调了HNF4a作为控制IEC-IEL串扰的保守转录因子的重要性，并表明HNF4a通过调节IEL间隔来维持肠道内环境的稳定。

肝细胞核因子4α(HNF4a)是一种高度保守的核受体，与溃疡性结肠炎有关。在小鼠中，HNF4a对于维持肠道内环境的稳定是不可或缺的，但其潜在的机制尚不清楚。在这里，研究者证明了HNF4a在肠上皮细胞(IECS)中的表达是上皮内淋巴细胞(IEL)室正常发育和组成所必需的。HNF4a直接调节免疫信号分子的表达，包括控制IEC-IEL串扰的类丁咯菲林(Btn1)1、Btn16、H2-T3和Clec2e。

HNF4a选择性地促进TcRγδ+或TcRαβ+CD8αα+的自然IEL的扩张，以形成IEL隔室的组成。在小肠中，HNF4a与其类似的HNF4G合作，驱动免疫信号分子的表达。此外，HNF4a-BTNL调节轴在人类IECs中是保守的。

HNF4a和HNF4G共同调节免疫信号分子

图片来源: https://doi.org/10.1084/jem.20212563

在本研究中，研究者确定了一组包括Btnls在内的上皮免疫串扰分子作为IECS中HNF4a依赖的新靶点。通过对这些分子的直接调节，上皮性HNF4a调控IEL的发育和组成，以促进肠道内环境的稳定。此外，与IBD和结直肠癌相关的多个基因，包括Tmid1、Mep1a和SLC26a，都受到HNF4a的直接调控。这些靶点表明，HNF4a可能作为已知和新的IBD候选基因的上游转录因子。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xuqiu Lei et al. Epithelial HNF4A shapes the intraepithelial lymphocyte compartment via direct regulation of immune signaling molecules. J Exp Med. 2022 Aug 1;219(8):e20212563. doi: 10.1084/jem.20212563.