《Science》证实 DNA“绊脚石”核小体是基因表达“神助攻”，破解癌症等疾病根源谜题

这是一个常见的叙事套路：顽固的敌人最终被揭示为不可或缺的朋友。生物学也有自己的版本。康奈尔大学的研究人员发现，被称为核小体的DNA包装结构——传统上被视为基因表达的障碍，实际上有助于减少DNA链的扭转应力，并促进遗传信息的解码。

"如果基因表达不能正常进行，将会导致各种问题。异常的细胞生长、癌症发展和其他疾病——它们都相互关联，"领导该项目的文理学院James Gilbert White物理科学杰出教授Michelle Wang说。"基因表达是生物学中心法则的核心，其调控方式决定了后续的一切。我认为我们正在填补一个影响深远的基础性谜题的一部分。"

该研究结果发表于《Science》。第一作者是博士后研究员Jin Qian博士。

转录与扭转应力如何相互作用

转录——基因表达的关键步骤——是一个错综复杂的过程，涉及许多活动部分，所有这些部分对任何细胞功能都至关重要。这是因为DNA本质上是基因的说明书，这些信息必须被解码、复制，然后通过RNA传播。

但有一个转折点。DNA的螺旋结构产生了一个问题，类似于当你试图解开一根紧紧缠绕的绳子时发生的情况：你解开的部分越多，其余部分就变得越紧。这就是转录过程中发生的情况，当马达酶RNA聚合酶扭曲DNA并沿着它缓慢移动以复制代码时。这并不是一段顺利的旅程。

聚合酶的进程受到核小体的阻碍，核小体是构成染色质的DNA基本包装单元。聚合酶不仅必须克服这些障碍，还必须旋转以追踪DNA螺旋。这些旋转使DNA形成超螺旋并产生扭转应力，这构成了另一个障碍。然而，这个过程却莫名其妙地成功了。

创新工具与新发现

Wang的实验室花了数十年的时间试图揭示并理解此类相互作用的机制。为此，他们需要开发合适的工具。早些时候，他们发明了角度光学阱，可以捕获纳米制造的石英圆柱体，使研究人员能够抓住DNA链的一端并扭转它。随后，他们构建了磁镊子，利用磁场实现类似的目的。

这些工具的结合以及多年的基础研究使团队能够在分子尺度上拉伸和超螺旋DNA，并测量扭矩和角度取向。

多年的实验阐明了核小体在转录过程中的作用。关键的是，核小体以左手方向包裹DNA——就像一个螺旋楼梯。这很重要，因为DNA的双螺旋天然向右扭曲。

该团队最近的实验表明，这些相反的手性实际上共同作用，以缓解转录过程中积累的扭转应力。聚合酶还得到了拓扑异构酶的额外帮助，这些酶就像分子剪刀：它们在DNA上制造临时切口以释放扭转应力，然后迅速将断裂处重新连接起来。

对基因表达研究的意义

"随着聚合酶向前移动，染色质成为一个扭转缓冲器。它释放了这种应力，使转录得以继续前进。我们对这一发现感到非常兴奋，"Wang表示。

Wang认为，这一发现展示了复杂的生物功能如何从生物分子的简单物理特性中产生。她于2025年再次被任命为霍华德·休斯医学研究所研究员，这是她自2008年首次获得该荣誉。Wang希望这种支持能够继续推动更多发现，以扩展我们对DNA转录和复制等基本过程的理解。

"我们可以朝许多方向推进这项研究，比如核小体修饰和重塑可能会改变染色质的机械特性，从而改变聚合酶通过核小体的方式，"Wang说。"关于基因表达，我们可以问很多问题。这只是一个开始。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jin Qian et al, Chromatin buffers torsional stress during transcription, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv0134.