Cell：发现α-突触核蛋白的双重功能

帕金森病（PD）的特征之一是一种称为α-突触核蛋白（alpha-synuclein, ）的蛋白在大脑中的积累。二十多年来，α-突触核蛋白一直是对帕金森病感兴趣的科学家们、临床医生和药物制造商关注的焦点。但是，α-突触核蛋白的功能还没有得到很好的理解。

在一项新的研究中，来自布莱根妇女医院、哈佛干细胞研究所、布罗德研究所的研究人员对α-突触核蛋白的作用有了新的认识，揭示了该蛋白与帕金森病及相关疾病相关的新功能。相关研究结果发表在2022年6月9日的Cell期刊上，论文标题为“The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院神经病学系运动障碍科主任Vikram Khurana博士说，“我们的研究为α-突触核蛋白提供了新的见解，这种蛋白被认为是帕金森病和相关疾病产生的核心。目前的治疗方法靶向这种蛋白，但是它的功能一直不明确。传统上，α-突触核蛋白被认为在与细胞膜结合和称为囊泡的运输结构中发挥了作用。但我们的研究表明α-突触核蛋白有双重身份。”

Khurana及其同事们的最初线索来自于α-突触核蛋白毒性的酵母和果蝇模型，并通过对人类细胞、患者衍生的神经元和人类遗传学的研究得到证实。他们发现α-突触核蛋白与囊泡相互作用的部分也与称为处理小体（processing body, P-body）的结构结合，其中P-body是细胞中通过信使RNA（mRNA）调节基因表达的分子机器。在由源自携带α-突触核蛋白基因突变的PD患者的诱导性多能干细胞产生的神经元中，P-body的生理结构和功能丧失，mRNA遭受异常调控。同样的情况也发生在来自患者死后大脑的组织样本中。人类基因分析支持了这些发现的疾病相关性：在P-body基因中积累突变的患者似乎有更高的PD风险。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.008。

这些作者将α-突触核蛋白描述为一种“切换开关”，调节着两种非常不同的功能：囊泡运输和基因表达。在疾病状态下，这种平衡被打破。这些发现对PD治疗方法的开发有潜在的影响。他们指出，需要更清楚地了解哪些P-body组分可能是治疗干预的最佳靶标。正在进行的遗传学研究旨在确定哪些患者可能最适合这类干预，以及这种新发现的途径对PD患者的疾病风险和疾病进展的贡献有多大。

论文第一作者、布莱根妇女医院神经病学系Erinc Hallacli博士说，“如果我们希望能够开发针对α-突触蛋白的治疗方法，那么我们需要了解这种蛋白的作用以及降低其水平或活性的潜在后果。这篇论文提供了重要信息，填补了我们对这种蛋白的知识空白，这可能有利于临床转化。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Erinc Hallacli et al. The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.008.