ASO新药治疗遗传性水肿多项III期研究积极，即将申报上市

HAE是一种危及生命的罕见遗传性疾病，会导致包括手、脚、生殖器、胃、面部/喉咙等身体各个部位发生严重肿胀的反复发作。Donidalorsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在减少前激肽释放酶（PKK）的合成，从而阻断导致HAE发作的途径。

OASIS-HAE研究中，HAE患者分别接受每4周1次（Q4W，n=45）或者每8周1次（Q8W，n=23）皮下注射donidalorsen（80mg）治疗，或者安慰剂（n=22），共治疗24周。

该研究达到了主要终点，在第1周至第25周，与安慰剂相比，患者接受donidalorsen Q4W后每月HAE发作率降低了81%（p<0.001），Q8W组每月HAE发作率降低了55%（p=0.004）。

此外，该研究也达到了关键次要终点，第5-25周内，与安慰剂相比，donidalorsen Q4W组也显著降低了每月HAE发作率（87%，p<0.001）；在同时间段内，donidalorsen Q4W组可使患者每月中重度发作次数减少89%（p<0.001）；donidalorsen Q4W组还可将需要急性治疗患者的发作次数减少了92%（p<0.001）。

第25周时，血管性水肿生活质量问卷（AE-QoL）评估显示，donidalorsen Q4W组有91%患者生活质量显著改善；Q8W组在降低发作率和生活质量改善方面具有与Q4W组类似的结果。

Donidalorsen总体耐受性良好，未出现严重不良事件（TEAE）。

OASISplus研究包含一个开放标签扩展（OLE）队列和一个前瞻性队列。在OASIS-HAE研究的安慰剂对照治疗期结束后，94%符合条件的患者都入组OLE队列。受试者继续接受皮下注射donidalorsen治疗，每4周1次（n=69）或者每8周1次（n=14）。

截至2024年2月28日数据，可以发现，随着时间推移，HAE发作率持续改善，Q4W和Q8W组分别较OASIS-HAE研究基线改善了93%和92%；第25周时，患者生活质量也有了进一步改善，AE-QoL评分分别提高了28分（Q4W）、24分（Q8W）；第25周时，分别有91%（Q4W）、100%（Q8W）患者的病情得到有效控制；安全结果与OASIS-HAE研究一致，没有严重不良事件，也没有患者停药。

OASISplus转换队列旨在评估在进入研究前至少接受过12周另一种预防性药物（lanadelumab、berotralstat或C1-酯酶抑制剂）治疗，转为每4周1次的donidalorsen治疗的安全性和有效性。

17周结果显示，患者转而使用donidalorsen治疗后的突破性发作次数没有增加；与之前预防性治疗的基线相比，患者每月平均发作率进一步改善了62%；84%患者表示，他们更喜欢donidalorsen治疗，因为病情控制得更好了，且给药时间更短，注射部位疼痛或者反应更少；同时，患者生活质量指标也在持续改善，93%患者病情控制得很好，而之前接受预防性治疗这一比例为67%，AE-QoL评分提高了≥8分。安全性结果与OASIS-HAE研究一致。

基于这些数据，Ionis计划向FDA递交donidalorsen上市申请。