《JAMA·神经病学》：全球首个阿尔茨海默病基因沉默疗法让患者出现获益趋势，在25个月里多种tau蛋白水平持续下降！

刚刚结束的2023年阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上，渤健公司公开了旗下AD新药BIIB080的1b期临床试验长期扩展（LTE）阶段的数据[1]，详细的结果于10月30日发表在《美国医学会杂志·神经病学》上[2]。

BIIB080是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向微管相关蛋白tau（MAPT），选择性减少MAPT的mRNA，从而减少tau合成。

今年4月，BIIB080的1b期临床试验主要结果发表在了《自然·医学》杂志上，两个高剂量给药组的轻度AD患者在最后一次给药的24周后，脑脊液中总tau（t-tau）浓度平均降低50%以上，不良事件大多为轻至中度，BIIB080与脑脊液t-tau和磷酸化tau181（p-tau181）的减少呈剂量依赖性关系。

本次LTE阶段的数据显示，通过季度性给药，两个高剂量组受试者的脑脊液t-tau和p-tau181的剂量依赖性下降在LTE阶段继续发生和/或得到维持。25周时，tau PET显示tau积聚减少，100周时，tau PET显示所有评估的脑区中，tau水平相比基线时下降，其中颞叶下降最多[2]。

CTAD上公布的数据还显示，第100周时，高剂量组受试者的整体临床痴呆评定量表（CDR-SB）、简易精神状态检查（MMSE）认知量表和功能活动问卷（FAQ）评估结果观察到改善趋势[1]。

我们先来回顾一下这项1b期试验的设计，2017年8月到2020年2月之间，研究团队招募了102例轻度AD患者，最终，共46例患者入组，年龄介于50-74岁，随机被分配到5组中：安慰剂组（12例）、10mg组（6例）、30mg组（6例）、60mg组（9例）和115mg组（13例），治疗期为13周，给药方式为鞘内注射，除115mg组为每12周给药一次，其余剂量组均为每4周一次，随访期为24周（MAD阶段）。

LTE阶段，60mg和115mg两个高剂量组分别有7例和10例无缝衔接，以同样的剂量进入LTE阶段，10mg组和30mg组分别有3例和5例以60mg剂量进入LTE阶段，安慰剂组各有4例转换为60mg和115mg剂量的BIIB080并进入LTE阶段，给药频率均调整为每12周一次。共5例受试者退出。

完整的试验流程

MAD阶段结束时，也就是最后一次给药后的24周时，60mg组和115mg组的脑脊液t-tau较基线平均下降56%和51%，p-tau181平均下降56%和46%，这种t-tau和p-tau181的一致下降与ASO的机制有关，它可以减少所有形式的tau。

LTE阶段中，60mg组和115mg组的脑脊液t-tau和p-tau181持续下降，阶段结束时，t-tau较基线平均下降67%和63%，p-tau181平均下降66%和63%。其他几个组，包括由安慰剂转换为BIIB080的两组，在LTE阶段结束时均观察到类似的减少。

MAD和LTE阶段，受试者脑脊液t-tau（A）和p-tau181（B）的变化

MAD阶段第25周时，115mg组的tau PET结果显示，内侧颞叶、颞叶、顶叶、扣带、额叶和枕叶6个脑区中，有5个的tau积聚减少，60mg组作为总药物暴露剂量最高的一组，6个脑区的tau水平相比基线均下降。

LTE阶段第100周时，所有组的6个脑区的tau水平相比基线都下降了。下降最多的为内侧额叶和额叶，下降幅度从安慰剂转换为115mg组的-0.71标准化摄取值比（SUVR）到60mg组的-0.42 SUVR不等。

MAD单独（A）和MAD+LTE阶段（B），6个脑区的tau水平变化

对每例受试者进行的纵向分析与组水平的分析得到了一致的结果，尤其是MAD阶段分配到安慰剂组的4例受试者，在MAD阶段表现出tau积聚的增加，符合自然病程的发展，而在LTE阶段转换为60mg和115mg剂量的BIIB080后，tau水平明显下降，而MAD阶段即分配到60mg和115mg的两组在总100周的随访期内持续下降。

MRI结果显示，25周时，与安慰剂组相比，试验药物组的侧脑室体积/总颅内体积比更大，但两组的全脑体积较基线轻微减小，且没有组间显著差异。100周时，侧脑室体积/总颅内体积比持续增加，全脑体积持续减小，并且，海马总体积略有减小，但这种变化的临床意义尚不明确。

这些结果表明，60mg和115mg高剂量的BIIB080可以减少轻度AD患者的脑脊液tau标志物，包括t-tau、p-tau181和tau PET，这些指标是已知的与认知下降有关的指标，也意味着BIIB080的早期成功。目前，2期临床试验CELIA正在招募受试者，以评估BIIB080减缓轻度认知障碍或AD导致的轻度痴呆恶化的潜力[1]。

让我们一起期待BIIB080在未来临床试验中的表现。

参考文献：

[1] https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-data-biogens-investigational-antisense-oligonucleotide-aso

[2] https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2810958