Science：开发出新策略来研究癌细胞对递送药物的纳米颗粒如何作出反应

纳米颗粒介导的治疗剂递送有可能大大影响癌症治疗，特别是在个性化癌症治疗方面。纳米颗粒涵盖了不同的材料和性质。它们可以量身定制，以封装和保护广泛的治疗性货物，包括小分子、生物制剂和核酸。成功的纳米颗粒靶向递送的一个挑战是对目标递送部位的纳米-生物相互作用的不完全了解。

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员设计了一种筛选策略，试图从整体上了解介导成功纳米颗粒递送的材料特性和生物特性。相关研究结果发表在2022年7月22日的Science期刊上，论文标题为“Massively parallel pooled screening reveals genomic determinants of nanoparticle delivery”。

传统的纳米颗粒筛选是为了在孤立的生物环境中优化材料特性。在精准医疗时代，随着向特定的亚细胞区室递送分子靶向疗法的愿望，探测纳米颗粒的结构-功能关系也很重要，因为它们与细胞和生物异质性有关。混合筛选（pooled screening）与多组学注释的结合有可能加速靶标发现，并发现以前没有认识到的纳米颗粒递送的调节因素。

这些作者设计了一个模块化的荧光纳米颗粒库，以捕捉广泛的纳米颗粒参数---包括核心成分、表面化学和尺寸---对癌细胞相互作用的影响。在一个竞争性试验中，他们筛选了每种纳米颗粒配方与涉及22个谱系的488个混合在一起的经过条形码标记的癌细胞系的相互作用，并根据纳米颗粒的结合强度来确定细胞。这种混合筛选的目的是探测纳米载体的递送；因此，没有加入任何有毒的货物。对每个纳米颗粒-细胞系对所产生的相互作用图谱进行无监督的分层聚类，确定核心成分是细胞相关性的一个强有力的决定因素，三种测试的核心材料形成了不同的聚类。

为了探究支配纳米颗粒结合的细胞特征，他们通过使用相关分析来整合多组学数据。他们适当地确定了较高的表皮生长因子受体（EGFR）基因表达和蛋白丰度作为生物标志物，可以预测细胞对抗EGFR制剂的亲和力。更为普遍的是，他们观察到纳米颗粒核心材料以及表面修饰影响了预测吸收的生物标志物的数量和重要性。许多生物标志物与一组既定的摄取、运输和粘附基因有关。利用机器学习算法，他们确定了预测性的生物标记物，它们聚集在一起形成相互关联的蛋白-蛋白相互作用网络，从而确定了介导纳米颗粒递送的细胞特征。他们还确定了特定配方的生物标志物。他们验证了溶酶体转运蛋白SLC46A3的表达，它是基于脂质的纳米颗粒摄取和下游功能应用的负面调节因子和预测性生物标志物。这些应用包括将这些研究发现转化为体内模型，并证实SLC46A3表达可以调节脂质纳米颗粒摄取和核酸货物的转染效果。

nanoPRISM筛选将集药物递送和组学于一体。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm5551。

综上所述，这项新研究代表了通过多组学的视角对纳米颗粒与癌细胞的相互作用进行了高通量的审视。这些作者的分析提供了一个框架，将增强对纳米-生物相互作用的研究，并推动纳米载体的合理设计。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Natalie Boehnke et al. Massively parallel pooled screening reveals genomic determinants of nanoparticle delivery. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm5551.