Cell Rep Med | 浙江大学赵鹏/阮健/盛剑鹏/包暄文确定了巨噬细胞导向模块作为结直肠癌的潜在治疗靶点
来源：生物世界 2024-02-08 16:00
该研究揭示了CCIM拓扑模式，并揭示了CCIM组件在重编程抑制性CRC TME中的重要性。
浙江大学赵鹏、阮健、盛剑鹏及包暄文共同通讯在Cell Reports Medicine（IF 14）在线发表题为“A multiomics analysis-assisted deep learning model identifies a macrophage-oriented module as a potential therapeutic target in colorectal cancer”的研究论文，该研究利用多组学分析辅助深度学习模型确定了巨噬细胞导向模块作为结直肠癌的潜在治疗靶点。
该研究通过整合多组学分析并建立空间相互作用图，以改善结直肠癌的预后、预测和治疗发展。该研究构建了一个CRC免疫模块(CCIM)，包括FOLR2+巨噬细胞、耗竭的CD8+ T细胞、耐受CD8+ T细胞、耗竭的CD4+ T细胞和调节性T细胞。多重免疫组织化学描述CCIM。在此基础上，先进的深度学习技术建立空间相互作用图，预测化疗反应。构建了CCIM-Net，该网络在训练和测试队列中都显示出良好的化疗反应预测性能。最后，使用靶向FOLR2+巨噬细胞治疗来破坏免疫抑制性CCIM并增强体内化疗反应。
结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在过去的30年里，由于早期诊断和化疗、靶向治疗和免疫治疗的发展，结直肠癌的死亡率略有下降。XELOX(奥沙利铂和卡培他滨联合)、FOLFOX(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂联合)和FOLFIRI(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康联合)是晚期结直肠癌的一线化疗方案。西妥昔单抗和贝伐单抗疗效良好，主要与系统化疗联合使用。此外，微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR) CRC患者容易接受基于免疫检查点抑制剂(ICI)的免疫治疗，具有客观的临床反应，提供了一种晚期结直肠癌患者亚群新的替代治疗方法的。
在结直肠癌患者中发现了异质性的治疗反应，可能是由于肿瘤微环境(TME)的异质性。TME由独特且相互作用的细胞群组成，包括骨髓细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞和其他细胞类型。对TME的多样性和重编程的研究表明，它有可能影响免疫治疗反应和预后。抑制性TME的发展限制了对化疗和免疫治疗的反应，其特征是促肿瘤巨噬细胞、耗竭T细胞和调节性T (Treg)细胞水平升高。在各种类型的肿瘤中，高水平的巨噬细胞与不良预后相关。靶向巨噬细胞是一种很有前途的癌症治疗策略。在巨噬细胞靶向治疗的背景下，集落刺激因子1 (CSF1)/CSF1受体(CSF1R)轴获得了最多的关注。针对CSF1R或其配体CSF1的多种单克隆抗体和小分子正处于I期研究中，可作为单一疗法或与化疗以及其他癌症免疫治疗方法联合使用。然而，抗CSF1R治疗在包括CRC在内的几种肿瘤类型中显示出有限的治疗效果和显著的毒性，这值得探索巨噬细胞靶向治疗耐药的机制。
模式图（Credit: Cell Reports Medicine）
CRC TME在单细胞分辨率下被很好地表征。然而，以往的研究大多集中在不同细胞群的鉴定上。CRC TME的空间相互作用图仍然难以捉摸。此外，高通量批量和单细胞转录组数据的生成依赖于新鲜的肿瘤组织，而不是石蜡切片。转录组学数据驱动的患者分层不是病理学友好的。病理方法对结直肠癌患者的预后和治疗敏感性预测也不完善。
该研究揭示了CCIM拓扑模式，并揭示了CCIM组件在重编程抑制性CRC TME中的重要性。CCIM评分作为临床可操作的生存预测工具。CCIM-Net为治疗干预和精确化疗提供了一个有希望和有效的机会。靶向FOLR2+巨噬细胞可以改变CCIM的富集，有望成为一种治疗策略。因此，CCIM的免疫空间相互作用图可以更直接地测量免疫抑制性TME，并为临床决策提供信息。
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