Immunity：肠道菌群失调促进肠道髓系细胞STING的积累进而推动肠道炎症

来源：本站原创 2021-06-15 09:57

cGAS-STING dna传感通路的改变影响肠道内稳态。在本研究中作者试图阐明STING在肠道炎症中的功能作用。在结肠炎的小鼠和患炎症性肠病的人类中，STING的表达增加是肠道炎症的特征。具有STING构成活性等位基因的小鼠表现出自发性结肠炎和生态失调，以及进行性慢性肠道炎症和纤维化。骨髓嵌合体实验显示STING在肠道巨噬细胞和单核细胞中的积累是炎症的最初

cGAS-STING dna传感通路的改变影响肠道内稳态。在本研究中作者试图阐明STING在肠道炎症中的功能作用。在结肠炎的小鼠和患炎症性肠病的人类中，STING的表达增加是肠道炎症的特征。具有STING构成活性等位基因的小鼠表现出自发性结肠炎和生态失调，以及进行性慢性肠道炎症和纤维化。骨髓嵌合体实验显示STING在肠道巨噬细胞和单核细胞中的积累是炎症的最初驱动因素。总之，作者的研究结果表明，生物性失调促进STING在肠道髓系细胞的积累，驱动肠道炎症。

图片来源：https：//doi.org/10.1016/j.immuni.2021.05.008

核酸检测是宿主防御的基石。外源DNA和宿主DNA通过胞质DNA传感器检测，导致急性炎症反应。环磷酸腺苷(CGAMP)合成酶(CGAS)是一种重要的DNA传感器，在抗病毒免疫中具有重要作用。然而，自身DNA激活cGAS也与无菌炎症有关。在DNA结合时，cGAS将ATP和GTP转化为非典型的环状二核苷酸cGAMP，而cGAMP反过来结合并激活内质网(ER)的宿主适配器蛋白sting。除cGAMP外，细菌产生的环二核苷酸(c-di-gmp)也能激活STING。STING激活导致干扰素调节因子-3(IRF3)依赖性的I型干扰素(IFN)应答、NF-kB依赖性的促炎细胞因子应答和自噬的寡聚和下游激活。在某些类型的细胞中，STING的激活也会导致细胞凋亡和坏死死亡。因此，STING可以被一系列信号激活，并触发过多的下游炎症反应。

由于cGAS-STING途径可以不区分宿主和外源DNA，许多稳态控制机制可以限制gas- sting的过度激活。例如，像TREX1这样的核酸酶会降解胞浆DNA，阻止cGAS连接和干扰素反应的下游激活。Trex1功能缺失突变导致Aicardi痛风综合征(AGS)，一种以高水平干扰素刺激基因(ISG)表达为特征的干扰素病。STING的过度激活也与家族性冻疮狼疮和幼年发病的STING相关血管病变有关(SAVI)。SAVI是一种罕见的遗传病，由STING的功能获得杂合突变引起。savi相关突变导致了STING的结构性激活，这是独立于cGAMP结合的。

STING在维持肠道稳态中起着重要作用。sting缺陷小鼠表现出群落结构的改变和肠上皮细胞完整性的降低，使动物更容易受到右聚糖硫酸钠(DSS)或沙门氏菌肠seroventerica Typhimurium (S. Typhimurium)诱导的肠道炎症。此外，sting缺陷小鼠对结肠炎相关结肠直肠癌和急性肠组织高度敏感。相反，STING的激活与结肠炎的恶化有关。白细胞介素(IL)-10缺陷小鼠的自发性结肠炎在交叉到sting缺陷小鼠时被消除。此外，在STING激动剂存在的情况下，DSS治疗的小鼠结肠炎会大大恶化。鉴于这些相互矛盾的报道，STING在肠道炎症中的作用仍不清楚。

了解DNA感应蛋白STING在肠道炎症中的作用

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在这里，作者试图通过STING的构成活性小鼠模型来描述STING在肠道炎症中的功能作用。在结肠炎小鼠和炎症性肠病(IBD)患者中，STING蛋白水平的增加与肠道炎症的严重程度相关。STING在小鼠体内的结构性激活导致了自发性结肠炎和生态失调，以及导致纤维化的进行性慢性肠道炎症。这些小鼠的肠道炎症依赖于T细胞在肠道中的扩张。骨髓(BM)嵌合方法显示STING在肠道巨噬细胞中激活和积累，也显示单核细胞是炎症的最初驱动因素。由于革兰阴性菌(包括幽门螺杆菌)的减少可以阻止STING的积累，这也减轻了肠道炎症。STING蛋白水平而非mrna水平升高，提示翻译后稳定。作者发现STING在髓系细胞中被泛素化，这种k63连接的泛素化可以被细菌产物诱导，包括c-di-GMP。作者的发现提示了一个正反馈循环，在这个循环中，生物失调导致K63相关的泛素化，并伴随着结肠内刺痛的稳定，从而支持刺痛的积累和炎症的加剧。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Liraz Shmuel-Galia et al. Dysbiosis exacerbates colitis by promoting ubiquitination and accumulation of the innate immune adaptor STING in myeloid cells. Immunity. 2021 May 25； S1074-7613(21)00214-4. doi： 10.1016/j.immuni.2021.05.008.

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