沈阳药科大学：癌症细胞免疫的各个阶段的纳米免疫疗法
来源：本站原创 2021-06-23 16:35
免疫疗法为抗击癌症提供了一条新的途径。目前抗癌免疫治疗的研究主要是基于T细胞介导的细胞免疫，分为七个步骤，称为肿瘤-免疫循环。不幸的是，癌症免疫疗法的临床应用受到药物输送效率低、应答率低和难以控制的不良反应的限制。为了应对这些挑战，近年来，纳米技术与免疫疗法(纳米免疫疗法)的结合得到了广泛的研究。先进的纳米免疫疗法的合理设计需要深入考虑免疫的哪一步是有针对性
免疫疗法为抗击癌症提供了一条新的途径。目前抗癌免疫治疗的研究主要是基于T细胞介导的细胞免疫，分为七个步骤，称为肿瘤-免疫循环。不幸的是，癌症免疫疗法的临床应用受到药物输送效率低、应答率低和难以控制的不良反应的限制。为了应对这些挑战，近年来，纳米技术与免疫疗法(纳米免疫疗法)的结合得到了广泛的研究。先进的纳米免疫疗法的合理设计需要深入考虑免疫的哪一步是有针对性的，为什么需要进一步加强，以及纳米技术可以为免疫疗法做些什么。然而，纳米技术在癌症免疫循环中的应用和作用尚未得到很好的评价。在此，作者对肿瘤细胞免疫各个阶段的纳米免疫治疗的最新进展进行综述，并特别关注其作用机制、原因和作用。此外，作者还从两个方面总结了纳米技术用于联合免疫治疗的优势：增强疗效和降低毒性。最后，作者详细讨论了纳米免疫治疗面临的挑战，并对其进行了展望。
图片来源：doi: 10.7150/thno.59953
癌症是威胁人类健康的最严重疾病之一。化疗、手术和放疗是癌症的三种标准临床治疗方法。这些常规疗法可以延长患者的生存期，但它们不断受到难以解决的问题的挑战，包括严重的不良反应、不可避免的肿瘤复发和耐药性。近年来，肿瘤免疫治疗已发展成为第四种治疗方式。癌症免疫疗法唤醒或增强固有的宿主免疫系统，然后增强抗肿瘤免疫反应，为抗癌提供了一条新的途径。
目前，大多数癌症免疫治疗都是基于T细胞介导的细胞免疫，这被Chen和Mellman定义为著名的癌症免疫循环。如图1所示，这个循环包括七个步骤：1.癌细胞抗原的释放；2.癌症抗原的呈递；3.T细胞的启动和激活；4.T细胞向肿瘤的运输；5.T细胞向肿瘤的浸润；6.T细胞对癌细胞的识别；以及7.癌细胞的杀伤。这7个步骤可分为两个阶段：准备阶段(T细胞应答)，主要发生在淋巴结(LNS)；效应阶段(T细胞杀伤)，主要发生在肿瘤微环境(TME)。在大多数肿瘤中，癌症免疫循环在这些步骤中的一个或多个被阻断，导致抗癌免疫反应受抑和肿瘤免疫逃逸。
尽管取得了巨大的突破，但免疫治疗仍然受到不令人满意的应答率、有效性和安全性的限制。首先，许多免疫治疗药物溶解度低，稳定性差，半衰期短。其次，一些免疫疗法可能会引起严重甚至致命的过敏和炎症相关反应。当免疫系统不仅与癌症抗争，而且还攻击身体内的健康细胞和组织时，这些反应就会发生。通过免疫抑制的肿瘤微环境(Itme)将免疫细胞或免疫制剂输送到肿瘤中也是具有挑战性的。此外，肿瘤细胞的低免疫原性以及免疫抑制细胞和细胞因子在ITME中的积聚共同限制了免疫治疗的效果。因此，先进的抗肿瘤免疫疗法的合理设计仍然是一个巨大的挑战。
纳米给药系统已广泛应用于抗癌治疗领域。纳米粒可以增加药物的稳定性，保护药物在血液循环过程中不被代谢，从而减少给药剂量，避免高剂量相关毒性。此外，纳米粒子可以增加治疗药物在肿瘤组织和淋巴结中的积聚，从而提高治疗效果并减少副作用。众所周知，肿瘤和淋巴结是免疫治疗的两个主要靶点。NPS可以被动地通过未成熟的肿瘤血管进入肿瘤组织，并由于淋巴引流受损而积聚，这一现象被称为增强型通透性和滞留(EPR)效应。此外，经过表面配体修饰后的纳米粒可以主动靶向肿瘤细胞。类似地，NPs可以在淋巴结中积聚，并将癌症疫苗递送到抗原提呈细胞(APC)以激活免疫反应。更重要的是，纳米粒在联合给药方面具有明显的优势，可以协同多种免疫治疗机制来增强整体免疫应答。基于上述优点，纳米免疫治疗成为近年来的研究热点。
图片来源：doi: 10.7150/thno.59953
由于新的机遇总是伴随着新的挑战，纳米技术给免疫治疗带来了更多的挑战。EPR效应一直被认为是抗癌纳米药物的黄金法则，并在移植瘤的动物模型中得到了很好的研究。然而，异种移植瘤与人类癌症有很大的不同。由于人类肿瘤的复杂性和异质性，以及在患者身上进行实验的伦理问题，EPR在人类肿瘤中的作用还没有得到充分的研究，其临床意义仍然存在争议。因此，人类的EPR效应是否能有效地促进纳米免疫治疗需要重新考虑。此外，纳米技术增加了过度驱动免疫系统的风险，纳米材料也存在安全问题。纳米材料潜在的免疫原性是免疫治疗的一把双刃剑。一方面，一些纳米材料本身可以诱导炎症反应，促进或增强抗癌免疫反应。另一方面，如果纳米免疫制剂被识别为异物，并被血浆蛋白调理，补体途径被激活，导致肝和脾迅速吞噬和清除药物。免疫反应的完全激活可能导致严重的并发症，包括过敏反应、溶血、血栓形成，甚至弥漫性血管内凝血。更重要的是，纳米免疫剂的质量、纳米药物在体内的去向以及与免疫器官和TME的相互作用都是关键问题，需要进行全面的研究和测试。（生物谷 Bioon.com）
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